乳腺癌分子分型與個體化治療

王新宇 王 成 郝立群

(吉林省腫瘤醫院，吉林 長春 130012)

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤，患病率日益增高。近年乳腺癌分子生物學分型應用廣泛，其可較好地表達出腫瘤的生物學活性，各種分型的預后、對治療的反應以及轉移途徑都各不相同，對乳腺癌的個體化治療具有重要的臨床指導意義。

1 乳腺癌分子分型概念的提出

2000年Perou 等〔1〕用含有8 102種人類基因及用其克隆的cDNA芯片，根據與對照乳腺組織基因表型的比較，將乳腺癌分為管腔(luminal)型、正常乳腺樣(nor-mal-like)型、人表皮生長因子受體2(Her-2)過表達型、基底細胞樣(basal-like)型。2003年，Sorlie等又將雌激素受體(ER)陽性的管腔型分為A、B兩個亞型〔2，3〕。除正常乳腺樣型被認為可能是存在于標本中的正常乳腺組織的污染所致外，其他4種類型在之后大量的臨床研究中，證實了它們在預后和治療反應等方面的價值，目前已成為乳腺癌分子分型的基礎。國際乳腺癌會議上，專家組仍將乳腺癌分為luminal A、luminal B、Her-2(+)、basal-like四型，此次將Ki67高表達的ER/孕激素受體(PR)(+)，Her-2(-)的乳腺癌歸到luminal B型。乳腺癌分子分型對乳腺癌內在生物學本質的認識及其臨床應用價值受到專家組廣泛認可〔4〕。

此外，尚有適宜評估早期年輕乳腺癌患者預后的“70基因預后分型”〔5〕，適宜評估淋巴結陰性而ER陽性乳腺癌患者遠處轉移風險的“21基因復發分數分型”〔6〕，適宜評估早期遠處轉移風險的“76基因風險分型”〔7〕，適宜評估內分泌、治療失敗風險的“兩基因比分型”〔8〕，可作為獨立的遠處轉移和預后預測因子的“傷口反應分型”〔9～11〕等。但當前多數分型方法基于基因或組織芯片技術，在臨床很難得到廣泛開展，所以目前可以用于指導臨床工作的是固有分型。免疫組織化學方法操作簡單，多數醫院均有開展，根據免疫組織化學檢測結果進行的分子分型，能基本反映乳腺癌各個分子亞型的臨床特點和預后情況，故在臨床上廣泛應用。

2 乳腺癌分子分型特征及臨床意義

2.1luminal A 型 luminal A 型即免疫組織化學檢測 ER 陽性或PR陽性，Her-2陰性，Ki67低表達(<14%)。此類型是乳腺癌最常見的分子亞型，發病率為 44.5%～69.0%〔12〕。同時還表達腺上皮型細胞角蛋白CK8/18，雌激素調節蛋白(LIV-1)，轉錄因子中的肝細胞核因子3(HNF3A)， X-box結合蛋白1 (XBP1)， GATA結合蛋白3(GATA3)，Badve 等〔13〕的研究表明，luminal A 型乳腺癌還表達 Forkhead-box A1( FOXA1)，其表達率高達 84%。FOXA1 基因的表達與預后有關，高表達者預后較好。這類腫瘤的P53突變率很低(13%)，且與Her-2基因的表達有高度的一致性。luminalA 型是乳腺癌中預后最好的一個亞型，早期患者多見，復發及遠處轉移風險較低，預后最好，多見于絕經后女性，以浸潤性小葉癌常見，治療方面，luminal A 型幾乎都有雌激素誘導的增殖效應，屬于內分泌治療敏感腫瘤。這類患者適合行內分泌治療。對于這種特殊亞群的早期乳腺癌患者，應根據危險因素(ER、PR、組織學分級、增殖指數、淋巴結轉移、脈管瘤栓、腫瘤大小、患者體力狀態以及基因表型)來確定治療方案，以避免過度治療或治療不足〔14〕。在新輔助化療方面，周波等〔15〕，提示luminal A型對新輔助化療的療效比其他亞型的乳腺癌患者差。

2.2luminal B型 Luminal B 型即免疫組織化學檢測ER陽性或PR陽性，而Her-2也陽性，或Her-2陰性但Ki67高表達的患者〔6〕，此型與luminal A型的較大區別在于高表達一些特異的基因如GGH、 LAPT-MB4， NSEP1和CCNEl〔16〕。而CK8、CK18表達水平相對較低。多見于高齡乳腺癌患者，以導管癌常見。此亞型也屬于內分泌治療敏感的腫瘤，但由于Her-2 陽性，對他莫昔芬的療效較 luminal A 型差，對芳香化酶抑制劑敏感。Ellis 等〔17〕等表明，luminal B 型應用芳香化酶抑制劑可達到88%的有效率。由于Her-2 陽性，部分患者可進行分子靶向治療。具體來說，在術后全身輔助治療方面，按照2011年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)乳腺癌治療指南的原則，如果淋巴結陽性或淋巴結陰性但原發腫瘤>1 cm，應進行輔助內分泌治療、化療和分子靶向治療(1類證據) ;對于淋巴結陰性、原發腫瘤0.6～1 cm、組織學分級2或3級、有不良預后因素的患者，應進行輔助內分泌治療±化療( 1 類證據)±分子靶向治療(3 類證據) ;而對于原發腫瘤≤0.5 cm或原發腫瘤0.6～1 cm、組織學分級1級、無不良預后因素的患者，如果淋巴結陰性，不需要進行輔助治療，如果腋窩淋巴結轉移灶≤2 mm，考慮單純輔助內分泌治療。

2.3Her-2 過表達型 以Her-2高表達為特征，而免疫組織化學檢測ER、 PR陰性，Ki67多為高表達。Her-2陽性的標準是免疫組織化學檢測(3+)或熒光原位雜交法(FISH)檢測陽性。Her-2過表達型乳腺癌的分子特征是ERBB2基因明顯擴增，同時17號染色體上與ERBB2基因擴增相關基因如GRB7、TRAP100等表達上調〔18，19〕，RRM2>RAD5等表達下調。此型TP53突變率很高。在原發乳腺癌患者中，有20%～30% 存在Her-2過表達，且研究顯示預后較差。Her-2陽性提示多數為晚期病例，淋巴結轉移數和原發腫瘤大小是獨立的預后影響因素〔20〕。因為 ER、PR 均陰性，對內分泌治療幾乎無效。術后輔助化療方面，對含蒽環類的化療方案較為敏感，并且具有量效關系。Her-2 既是一項預后指標，又是應用 Her-2 靶向藥物的預測指標。曲妥珠單克隆抗體是一種人源的單抗，是第一個針對Her-2 陽性乳腺癌的分子靶向治療藥物，美國食品和藥品管理局(FDA) 在 1998 年批準其用于治療Her-2過表達的晚期轉移性乳腺癌。Vogel 等〔21〕通過研究發現Her-2高表達者應用赫賽汀治療有效率可分別達35%和34%；而 IHC () 以下和 FISH(-) 者有效率則分別為0和7%。NSABP B-31、HERA 等多個大規模隨機臨床試驗結果顯示曲妥珠單克隆抗體用于乳腺癌術后的輔助治療可降低50% 的復發率，死亡率亦明顯減少〔22〕，因此在 2006 年被歐盟和美國 FDA 批準用于治療Her-2 過表達的淋巴結陽性乳腺癌的輔助治療。對于Her-2 陽性的早期乳腺癌患者術后聯合赫賽汀治療的6項大樣本研究，即HERA、NCCTG、N9831、NSABP B-31、BCIRG006 和 PACS-04，與Fin-Her 研究結果一致，顯示Her-2陽性乳腺癌患者在術后輔助化療的基礎上接受 1 年赫賽汀治療，無病生存(DFS)率能顯著提高，生存期也有改善趨勢。對于Her-2過表達的復發轉移性乳腺癌，曲妥珠單克隆抗體聯合化療是首選的一線方案。既往應用蒽環類藥物失敗的患者，Marty等〔23〕的臨床研究證實曲妥珠單克隆抗體聯合紫杉類藥物可獲得較高的有效率。若為紫杉類藥物治療失敗的患者，可選擇的聯合化療藥物包括卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱等。同時，對于應用曲妥珠單克隆抗體聯合化療后出現疾病進展的患者，可以選擇曲妥珠單克隆抗體聯合其他化療藥物，或拉帕替尼聯合卡培他濱，也可以考慮應用曲妥珠單克隆抗體聯合Lapatinib(拉帕替尼)。Konecny 等〔24〕報道，曲妥珠單克隆抗體聯合拉帕替尼具有協同效應，而且兩者之間不存在交叉耐藥。2007 年美國 FDA批準其聯合卡培他濱用于治療ER-2 陽性的晚期轉移性乳腺癌。拉帕替尼因其分子較小，可通過血腦屏障，對乳腺癌腦轉移患者有效。在2011美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議上，Guarneri等報告了一項Ⅱ期臨床研究，新輔助蒽環+紫杉類化療聯合拉帕替尼、曲妥珠單抗或聯合兩者治療HER-2陽性乳腺癌，結果顯示化療聯合拉帕替尼與化療聯合曲妥珠單抗的pCR相似。

2.4Basal-like 型 Basal-like型是研究較多的一類分子亞型，特點是起源于乳腺導管上皮外層肌上皮細胞(即基底細胞)，以ER(-)/Her-2(-)及基底上皮分子標志物，如CK5/6、CK14、CK17、EGFR或vimentin高表達為其特征。CK5/6被認為是診斷basal-like 型乳腺癌最特異的指標，目前被廣泛應用。此型最多見于青年女性及BRA1攜帶者，大部分有P53突變及BRCA1突變。同時，P-鈣黏附素、層黏連蛋白等在basal-like型乳腺癌中表達亦升高。患者的ER、PR、Her-2表達均陰性，亦成為“三陰性乳腺癌”，也有部分學者認為基底細胞樣型乳腺癌和三陰性乳腺癌是完全相同的乳腺癌亞型，但從概念上講，基底細胞樣型乳腺癌是依據基因表達譜鑒定出來的一種乳腺癌亞型，而三陰性乳腺癌則是用免疫組化染色方法鑒別出來的，此為兩種不同范疇腫瘤分類方法〔25〕。有研究顯示，basal-like 型乳腺癌患者中有 5%～45% ER 陽性〔26〕，14% Her-2陽性〔27〕，而三陰性乳腺癌中只有 80%～90% 屬于 basal-like 型乳腺癌〔28〕。該分子類型患者發病年齡較其他亞型低，平均為47～55歲，以年輕患者居多。Rakha等〔29〕的研究顯示，basal-like型是乳腺癌的獨立預后因素，無論淋巴結轉移與否，患者無病生存間期及總生存期均明顯縮短。Ihemdandu等〔30〕報道，各分子亞型的局部復發差異無統計學意義，但basal-like型的遠處轉移率明顯高于其他分子亞型，且basal-like型是預測遠處轉移的獨立預后因素。Basal-like型、Her-2(+)、luminal A型和luminal B型的平均生存期分別為63.3、64.4、73.4和77.6個月，顯示basal-like型預后差。Carey等〔31〕研究顯示Her-2過表達型和basal-like型預后最差，luminal A型預后最好(P<0.001)。由于有超過一半的basal-like型乳腺癌患者過度表達EGFR，有研究應用化療聯合抗血管如貝伐珠單抗治療轉移性乳腺癌，但結果僅顯示客觀緩解率的提高，而總生存率未見提高〔32〕。其他藥物，如達沙替尼已初步證實對basal-like型乳腺癌有效，但仍需做進一步研究〔33〕。

乳腺癌是一類在分子水平上具有高度異質性的腫瘤，通過對乳腺癌進行分子分型，幫助我們更好地判斷其生物學行為，預測療效及預后，在新的藥物及治療方案的不斷更新，為優化個體化治療提供了更多新選擇，以期使每位患者獲得最佳的治療是臨床醫生永恒的目標。

4 參考文獻

1Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，etal.Molecular portraits of human breast tumours 〔J〕.Nature，2000；406:747-52.

2Sorlie T，Perou CM，Tibshirani R，etal.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2001;98:10869-74.

3Sorlie T，Tibshirani R，Parker J，etal.Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2003;100:8418-23.

4中國抗癌協會乳腺癌專業委員會.中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2011版) 〔J〕.中國癌癥雜志，2011;21(5):367-416.

5胡夕春，王碧蕓，邵志敏.2011年《St.Gallen早期乳腺癌初始治療國際專家共識》與中國抗癌協會乳腺癌專業委員會指南之比較〔J〕.中華乳腺病雜志(電子版)，2011;5(4):404-7.

6Goldhirsch A，Wood WC，Coates AS，etal.Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St.Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer.2011〔J〕.Ann Oncol,2011;22(8):1736-42.

7van 't Veer LJ，Dai H，van de Vijver MJ，etal.Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer〔J〕.Nature,2002;415(6871):530-6.

8Paik S，Shak S，Tang G，etal.A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated， node-negative breast cancer〔J〕.N Engl J Med,2004;351(27):2871-6.

9Wang Y，Klijn JG，Zhang Y，etal.Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer〔J〕.Lancet,2005;365:671-9.

10Ma XJ，Wang Z，Ryan PD，etal.A two-gene expression ratio predicts clinical outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen〔J〕.Cancer Cell,2004;5(6):607-16.

11Chang HY，Sneddon JB，Alizadeh AA，etal.Gene expression signature of fibroblast serum response predicts human cancer progression:similarities between tumors and wounds〔J〕.PLoS Biol,2004;2(2):E7.

12趙 晶，付 麗.乳腺癌的分子分型〔J/CD〕.中華乳腺病雜志(電子版)，2009;3(2):195-203.

13Badve S，Turbin D，Thorat MA，etal.FOXA1 expression in breast cancer-correlation with luminal subtype A and survival〔J〕.Clin Cancer Res，2007;13(15-1):4415-21.

14徐兵河，張 萍.乳腺癌的分子分型與個體化治療〔J〕.中華腫瘤學雜志，2010;32(9):641-4.

15周 波，謝 菲，楊德啟.乳腺癌分子亞型預測新輔助化療療效的研究〔J〕.中國腫瘤臨床，2009;36( 4):199-202.

16陳桂秋，盧一艷.乳腺癌分子分型研究進展〔J〕.中國實驗診斷學，2011；15(6):1300-3.

17Ellis MJ，Coop A，Singh B，etal.Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1-and/or ErbB-2-positive，estrogen receptor-positive primary-breast cancer:evidence from a phase Ⅲ randomized trial〔J〕.J Clin Oncol，2001;19(18):3808-16.

18Bocker W，Moll R，Poremba C，etal.Common adult stem cells in the human breast give rise to glandular and myoepithelial cell lineages:a new cell biological concept〔J〕.Lab Invest,2002;82(6):737-46.

19Birnbaum D，Bertucci F，Ginestier C，etal.Basal and luminal breast cancers:basic or luminousy (review)〔J〕.Int J Oncol,2004;25(2):249-58.

20樊 英，關 印，趙 紅，等.激素受體雙陰性HER2過表達乳腺癌的臨床病理特征及預后分析〔J〕.中華腫瘤雜志，2008;30(12)：917-20.

21Vogel CL，Cobleigh MA，Tripathy D，etal.First-line herceptin mono-therapy in metastatic breast cancer〔J〕.Oncology，2001;61(2):37-42.

22Kellokumpu JH,Lehtinen PL，Bono P，etal.Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer〔J〕.N Engl J Med，2006;354(8):809-2.

23Marty M，Cognetic F，Maraninchi D，etal.Randomized phase Ⅱ trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment:the M77001 study group〔J〕.J Clin Oncol，2005;23(19):4265-74.

24Konecny GE，Pegram MD，Venkatesan N，etal.Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib(GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells〔J〕.Cancer Res,2006;66(3):1630-8.

25楊光之，皋嵐湘，丁華野.基底細胞樣乳腺癌與免疫組化三陰型乳腺癌〔J〕.診斷病理學雜志，2009;16(1):6-8.

26Rakha EA，El-sayed ME，Green AR，etal.Prognostic markers in triple-negative breast cancer〔J〕.Cancer，2007;109(1):25-32.

27Rouzier R，Perou CM，Symmans WF，etal.Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy〔J〕.Clin Cancer Res，2005;11(16):5678-85.

28Nielsen TO，Hsu FD，Jensen K，etal.Immumohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma〔J〕.Clin Cancer Res，2004;10(16):5367-74.

29Rakha EA，El-Rehim DA，Paish C，etal.Basal phenotype identifies a poor prognostic subgroup of breast cancer of clinical importance〔J〕.Eur J Cancer,2006;42(18):3149-56.

30Ihemelandu CU，Leffall LD,Jr，R.L.Dewitty，etal.Molecular breast cancer subtypes in premenopausal and postmenopausal African-American women:age-specific prevalence and survival〔J〕.J Surg Res,2007;143(1):109-18.

31Carey LA，Dees EC，Sawyer L，etal.The triple negative paradox:primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes〔J〕.Clin Cancer Res,2007;13(16):2329-34.

32Miller K，Wang M，Gralow J，etal.Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer〔J〕.N Engl J Med,2007;357(26):2666-76.

33Finn RS，Dering J，Ginther C，etal.Dasatinib，an orally active small molecule inhibitor of both the src and abl kinases，selectively inhibits growth of basal-type/“triple-negative” breast cancer cell lines growing in vitro〔J〕.Breast Cancer Res Treat,2007;105(3):319-26.