低血糖性腦損傷的病理生化機制及其臨床基本特征

徐 亥

(江漢大學第三附屬醫院內分泌、風濕科，湖北 武漢 430300)

糖尿病患者治療過程中出現低血糖并不少見，尤其是強化胰島素治療時，若引起神智改變及偏癱，應高度警惕并與腦卒中鑒別。低血糖發生時，交感神經高度興奮可引起腦血管痙攣，特別是老年糖尿病患者，易并發腦動脈粥樣硬化或因腦動脈硬化、糖尿病性腦血管病變對低血糖耐受性更低，糖尿病常因并發自主神經病變，特別是病程長的老年患者對低血糖如饑餓感、心悸、惡心、嘔吐、出汗等癥狀敏感性降低，更易出現低血糖及低血糖性腦損傷。

1 低血糖性腦損傷病理生化機制

目前，低血糖性腦損傷發病機制不完全明確。生理條件下，葡萄糖是腦組織的責任代謝燃料，血至腦的葡萄糖輸注速率超過腦葡萄糖代謝速率。當動脈血葡萄糖濃度降至一定水平時，則限制了腦葡萄糖供應。腦燃料被剝奪，由此引發腦衰竭。初始，降低的血漿葡萄糖水平激活防衛系統以對抗低血糖，通常的生理防御包括胰島β細胞胰島素分泌減少(減少胰島素分泌的葡萄糖閾值約為4.5 mmol/L)，胰高血糖素、腎上腺髓質分泌腎上腺素增加(血糖閾值約為3.8 mmol/L)，如果這些防御機制失敗，則低的血糖水平激發交感腎上腺能反應，引起神經元性低血糖癥狀(閾值水平約為3.0 mmol/L)，如果血糖進一步降低，引起功能性腦衰竭，從重要的意識障礙(血糖閾值約為2.8 mmol/L)到異常的行為舉止、抽搐、昏迷(昏迷血糖閾值水平約為2.3～2.7 mmol/L)〔1〕。低血糖發作時神經元損傷機制還包括細胞毒性水腫、細胞外間隙的皺縮及能量耗盡后細胞膜離子泵衰竭。此外，低血糖時，因氨基酸脫氨后氨的形成及代謝酸的消耗，組織會出現堿中毒。而腦梗死區域出現的情況相反，細胞內酸中毒〔2〕。低血糖引起的神經元死亡不僅是單一的葡萄糖被剝奪所致，還包括谷氨酸鹽受體持續激活，鋅離子釋放和轉運，活性氧自由基(ROS)生成，神經小膠質細胞激活，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)-1激活及線粒體通透性增加相關的復雜過程。并認為還不排除鈣、銅、鐵直接或通過神經小膠質細胞對神經元的毒性作用〔3〕。激活的神經小膠質細胞對神經元是有毒性的，神經小膠質細胞由約5%～12%的神經膠質細胞群組成，是首要的與炎癥、缺血及腦創傷相關的非神經元性免疫活性的吞噬細胞，激活的神經小膠質細胞釋放ROS包括過氧化物、氮氧化物、谷氨酸鹽、細胞外蛋白酶及細胞活素〔4，5〕。低血糖時，細胞內鈣離子濃度失常，最近認為A1腺苷受體激活導致細胞內鈣離子變化并促進神經元死亡。Turner等〔6〕采用鼠腦皮層神經元研究低血糖對神經元的影響發現，低血糖時伴有神經元腺苷釋放增加，神經元生存能力隨血糖濃度減少而進行性減少，神經元生存能力的丟失及早期鈣離子變化可通過給予A1腺苷受體拮抗劑(8-環戊基-1，3-丙基黃嘌呤等)逆轉，并發現低血糖可誘導程序性細胞凋亡前酶即半胱氨酸酶-3的表達及A1腺苷受體拮抗劑可逆轉低血糖引起的半胱氨酸酶-3激活。其結果表明，低血糖引起腺苷釋放、A1腺苷受體激活導致鈣離子變化，在低血糖引起的神經元損傷中起著重要作用。腦組織溫度變化也可通過突觸前末梢調節小泡鋅離子釋放對低血糖引起的神經元死亡起作用，低血糖后神經元死亡與溫度有依賴相關性，并受控于鋅離子釋放、過氧化物增加及神經小膠質細胞的激活而調節〔4〕。突觸小泡鋅離子釋放及其相繼的突觸后神經元轉運，在缺血性及低血糖性神經損傷中起著至關重要的作用。小泡鋅離子自突觸前末梢釋放，初始取決于低血糖后葡萄糖再灌注引起一氧化氮合成，低血糖后突觸后細胞內鋅離子流增加一系列氧反應產物的生成及PARP-1的激活，最終導致神經元死亡。因此，低血糖引起的神經元死亡不僅是簡單的葡萄糖有效供應被剝奪所致，更確切地是，在神經元死亡過程中與鋅離子介入的對該過程一系列反應影響的結果〔7〕。

2 低血糖性腦損傷臨床及影像學表現基本特征

低血糖性偏癱與缺血性腦病影像學及臨床特征雖然有相同之處，但其發病機制、臨床特征及影像學表現亦有不同之特點〔8〕。不同的腦部位對葡萄糖代謝需求是不同的，腦皮層及基底節對葡萄糖需求最高，小腦、皮層下白質對該底物需求最小，這種局灶性損傷的差異可能是葡萄糖輸送非對稱性分布的結果。低血糖性腦損傷時，大腦皮層、基底節、海馬有蛋白合成障礙，而小腦、腦干由于有效的葡萄糖運輸機制，因而對低血糖損傷影響較小〔2〕。并發現心搏驟停后鼠丘腦有重要的神經元核質破壞，但低血糖時丘腦無細胞壞死，其原因可能是低血糖時，由于腦組織內剩余的葡萄糖供給及內源性非葡萄糖燃料的氧化，能量衰竭僅是中度的〔9〕。活體鼠的實驗顯示低血糖30 min后，丘腦三磷酸腺苷(ATP)水平(對照值的45%)比腦皮層(23%)、黑質(27%)、海馬(17%)高得多，這種腦不同區域ATP水平的差異可能與低血糖時未發現丘腦損傷相關〔10〕。Kang等〔11〕推測低血糖腦病磁共振成像(MRI)彌散限制的原因如下：①能量衰竭；②興奮性毒性水腫；③腦血流不對稱。葡萄糖被剝奪后導致腦組織許多區域蛋白合成抑制，不完全的能量衰竭，離子內環境穩定丟失，細胞鈣離子超載及細胞內堿中毒，繼后神經活性氨基酸(天冬氨酸鹽)釋放到細胞外間隙，導致主要在腦皮層、尾狀核、殼核、海馬神經元壞死。然而，小腦、腦干、下丘腦由于有較高活性的葡萄糖運輸機制仍未受影響。其次，興奮性毒性水腫是由于細胞外谷氨酸鹽增加的一種細胞毒類型水腫，谷氨酸鹽的存在導致鈣離子和鈉離子進入細胞并引起細胞凋亡。與細胞毒性水腫相反，由于谷氨酸鹽引起神經膠質細胞和脊髓鞘水腫可以保護軸索免受細胞內水腫及不可逆損害，這意味著興奮性毒性水腫時，神經元可免受損傷。最后，低血糖并發低灌注時，由于局部自我調節作用，腦組織灌注下降并不一致，額葉和頂葉腦血流明顯下降，而小腦和腦干腦血流幾乎不降低〔9,12〕。

放射學觀察認為，人腦對低血糖反應，有些區域特別易損，有些區域存在耐受性，并認為低血糖性腦病與缺血性腦病的兩種影像學主要區別是：缺血性腦損傷時，MRI顯示局部可見小的出血灶，而低血糖性腦病未見這種表現，心搏驟停后缺血性腦病于CT及MRI可見異常密度對稱性丘腦損傷影，而低血糖腦病丘腦卻未見這種異常。這種差異的原因不完全明確，推測人腦暫時性低血糖與缺血或再灌注性腦損傷之間存在選擇性損傷差異。并認為組織酸中毒導致血管通透性改變對于缺血性腦損傷MRI可見小灶出血有決定相關性，而低血糖性腦損傷未見這種改變。總之，低血糖性腦病與缺血性腦損傷在CT、MRI及MRI彌散加權成像(DWI)分布特點上(低血糖性影像陽性征常對稱性分布于腦皮層、尾狀核、豆狀核、海馬、黑質，而幾乎不見于丘腦、小腦及腦干)、成像性質上(缺血性腦損傷局部可見小的出血灶，低血糖性腦病未見這種表現)及消散時間方面與缺血性腦病有不同特征。低血糖通常是暫時的，低血糖引起的腦損傷臨床癥狀大都是可逆的(除長時間而又嚴重病例可致不可逆損傷外)，影像學表現如DWI異常會隨著時間及致病因子的清除而恢復正常〔12，13〕，只要處理及時得當，神經系受損臨床表現大都能較快康復，影像學表現亦會在較快時間內消散。應引起臨床醫生注意的是，昏迷或偏癱病人，特別是糖尿病老年患者，由于肝腎功能差，又無用藥經驗，擬有腦卒中表現，除考慮腦卒中外，應及時檢測血糖。在糖尿病教育中，應強調醫生與病人的溝通和配合，告知有關低血糖臨床表現常見知識，目標是既要將患者血糖控制在正常水平，又要盡可能避免低血糖發生。

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