腸淋巴液在重癥休克后心肌損傷中作用的研究進展

趙麗倩

休克是由于創傷、失血、感染等多種嚴重致病因素導致的危重病理過程。在其發展進程中出現的微循環障礙成為重要生命器官及實質細胞缺血、缺氧的重要因素[1]。重癥休克后的血管反應性、無復流等現象，成為有效循環血量減少、心臟低灌注的重要影響因素；由心臟灌流不足引起的心肌細胞缺血、缺氧、損傷，成為心肌收縮功能下降的物質基礎；心肌收縮功能障礙進一步加重了微循環障礙及其他臟器灌注不足，這也是休克后導致其他器官損傷的重要原因之一[2-4]。因此，減輕心肌組織結構損傷、糾正心肌收縮功能、恢復心泵功能是休克救治的關鍵環節。

由于腸道微血管含有豐富的α腎上腺素能受體，使得腸道成為多種休克發展進程中首先出現缺血及缺血性損傷的器官之一。而腸道是人體最大的細菌庫，這也成為引發腸源性細菌和內毒素移位(bacteria / endotoxin translocation，BET)的物質基礎[5]。由于腸系膜微淋巴管具有開放連接多的結構特點及可吸收大分子物質的功能特點，決定了腸淋巴途徑較門靜脈途徑在腸源性BET中具有更為重要的作用，因此腸淋巴液回流被認為是多器官損傷的關鍵環節[6-7]。本文重點綜述腸淋巴液在多種休克導致心肌損傷中的作用及機制。

1 腸淋巴液在失血性休克導致心肌損傷中的作用

在失血性休克早期，由于機體的代償作用，心臟的血液灌注量并未減少，且心肌收縮功能出現了代償性增強，這對于保證重要器官的血液供應與血壓維持發揮了積極的作用[8]；但隨著缺血時間與缺氧的延續、再灌注損傷的發生、腸源性BET的出現，心肌出現了結構損傷與功能障礙[9]。有研究表明，應用腸淋巴管結扎技術阻斷休克腸淋巴液回流，可降低心肌組織多個時間點的自由基代謝產物丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及炎性遞質腫瘤壞死因子 (TNF-α)、白介素(IL)6的水平，提高自由基清除酶超氧化物歧化酶(SOD)的活性[10]；腸淋巴液引流可提高休克大鼠的平均動脈壓(MAP)，減輕心肌組織結構損傷，改善能量代謝與組織細胞膜泵活性[11]，同樣可減輕心肌組織的自由基損傷以及NO的合成與釋放[12]。

進一步研究發現，大鼠失血性休克后左心室發展壓(left ventricular developed pressure，LVDP)及LVDP的最大最小速率〔the maximal rate of LVDP rise and fall，±dP/dt(max)〕降低，對鈣離子的反應性下降，而腸淋巴管結扎阻斷腸淋巴液回流則可顯著提高這些指標水平，改善心肌收縮功能[13]。將引流至體外的休克腸淋巴液灌注至正常大鼠心臟，同樣降低了正常大鼠的LVDP、±dP/dt(max)及對鈣離子的反應性，但并沒有引起正常大鼠離體心臟對 腎上腺素能受體的反應性變化[14]。最近研究表明，結扎腸淋巴管可改善燒傷后的心肌收縮功能障礙[15]。

以上研究表明，腸淋巴液回流是導致失血性休克后心肌結構損傷與功能障礙的重要因素,阻斷休克腸淋巴液回流對于減輕失血性休克后的心肌損傷、改善心肌收縮功能具有良好的作用。針對腸淋巴液導致失血性休克后心肌損傷物質基礎的研究發現，休克腸淋巴液含有高水平的內毒素及炎性因子[16]；脂質組學研究表明，失血性休克后腸淋巴液中含有高水平的溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂等物質[17]，這可能與失血性休克的心肌損傷及功能障礙有關。但這些研究還不完善，需要進一步探索休克腸淋巴液導致心肌損傷的作用機制，并進一步分析休克腸淋巴液的成分。

2 腸淋巴液在腸系膜上動脈閉塞性休克導致心肌損傷中的作用

在夾閉大鼠腸系膜上動脈45～60 min、開夾再灌注2 h的模型上，出現了MAP的下降，因此這一腸缺血再灌注模型也稱為腸系膜上動脈閉塞性(SMAO)休克。大量研究發現，腸缺血再灌注后心肌出現不同程度的結構損傷與退行性病變[18]，其發生機制與氧化應激[19]、細胞間黏附分子過表達[20]等多種因素有關。Badami等[21]的研究發現，腸淋巴管結扎可顯著提高腸缺血再灌注大鼠的MAP，提高24 h存活率；Cox等[22]在犬腸缺血1 h、再灌注3 h模型上的進一步研究表明，腸淋巴管結扎可降低該模型動物的心肌含水量、髓過氧化物酶活性、過氧化產物，改善心肌收縮功能；何桂珍等[23-24]研究發現，腸淋巴管結扎使腸缺血再灌注大鼠腸源性細菌移位率從40%降低至20%，同時減少了血中內毒素、D-乳酸與二胺氧化酶的水平，降低遠隔器官中炎性因子水平。

近年來，有學者把腸淋巴管結扎后再行淋巴液灌注的過程稱為“腸淋巴再灌注”(mesenteric lymph reperfusion，MLR)，并觀察了在SMAO休克基礎上MLR的作用。研究發現MLR引起了SMAO休克大鼠血清乳酸脫氫酶、磷酸肌酶水平的升高，加重了心肌組織結構的損傷程度[25]；其作用機制與MLR引起心肌組織自由基損傷、細胞膜泵活性降低、NO合成與釋放增多、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)增多引起的中性粒細胞扣押、晚期糖基化終產物受體水平增多引起過度的炎性反應以及MLR引起腸源性內毒素移位增強等因素有關[26-28]。

對SMAO休克狀態下的腸淋巴液成分進行分析發現，腸缺血再灌注組大鼠腸淋巴液中內毒素、趨化因子單核細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎性蛋白-2、高遷移率族蛋白1、TNF-α、IL-1β、IL-6、可溶性ICAM-1以及Toll樣受體4均顯著高于對照組大鼠[29-30]；在實施MLR過程中，同時夾閉腸淋巴管與腸系膜上動脈的大鼠腸淋巴液中的內毒素水平顯著高于其他各組[31]，提示腸淋巴液中高水平的內毒素是MLR加重SMAO休克心肌損傷的重要因素。

上述研究表明，腸淋巴液回流參與了SMAO休克后心肌損傷的發生，腸淋巴液中高水平的內毒素以及這一系列炎性遞質可能是SMAO休克導致心肌損傷的物質基礎；但腸淋巴液在SMAO休克后心肌收縮功能障礙中的作用尚未報道，值得進一步關注。同時，研究結果也提示在防治SMAO休克的臨床實踐中要充分考慮腸淋巴液的作用，在臨床可能引起腸缺血再灌注的諸多治療中，要防止淋巴管擠壓及其隨后的再灌注，對預防腸缺血再灌注后的心肌損傷具有重要作用。這些相關機制的研究還有待進一步深入分析。

3 腸淋巴液在失血-脂多糖二次打擊導致心肌損傷中的作用

失血性休克引起的腸道低灌注、缺血性損傷及隨后的腸源性BET成為多器官損傷的重要機制，也成為發生多器官功能障礙綜合征(MODS)或多器官損傷的主要原因。其中，心肌損傷是影響MODS進程的關鍵因素[32-33]。為了更加符合臨床實踐，學者們復制了失血-脂多糖(LPS)二次打擊模型，即小量失血、腹腔注射LPS。在豬的二次打擊模型上，觀察到了MAP下降[34]；在狗模型上，發現二次打擊引起了心肌細胞電生理現象的異常，表現為心肌細胞動作電位持續時間延長、動作電位幅度下降、心肌細胞收縮頻率下降，L型鈣通道阻滯[35]。

為了進一步觀察腸淋巴液在二次打擊致心肌損傷中的作用，應用腸淋巴管結扎阻斷腸淋巴液回流，發現降低了二次打擊大鼠的心肌損傷程度，其機制與降低自由基損傷、降低NO合成與釋放等因素有關[36]；進一步研究發現，腸淋巴管結扎還可降低心肌組織的炎性反應，提高抑制凋亡基因bcl-2表達、降低促凋亡基因bax表達，從而減少心肌細胞凋亡[37]。可見，腸淋巴液同樣在二次打擊導致心肌損傷的發病過程中發揮重要作用。至于二次打擊后腸淋巴液中毒性物質分析以及腸淋巴液加重心肌結構損傷與功能障礙的相關機制還需進一步研究。

4 小結

綜上所述，腸淋巴液回流是失血性休克、SMAO休克、二次打擊等危重病理過程導致心肌損傷的重要因素；其發病機制涉及氧化應激增強、NO過度釋放、炎性反應失控、能量代謝障礙、細胞凋亡過度以及不同危重狀態下腸淋巴液攜帶的毒性物質等多種因素；這些因素互為因果、互相促進，形成了心肌損傷的惡性循環；而腸淋巴液回流是這一過程中的關鍵環節。因此，深入研究腸淋巴液在心肌損傷中的作用機制，對于闡明休克后心肌損傷的機制、防治重癥休克具有積極意義。

同時，也應該看到，針對腸淋巴液防治危重病的措施主要有腸淋巴管結扎、腸淋巴液引流技術，但這些技術在臨床上的應用均有一定局限性。最近有從刺激迷走神經的角度調控腸道收縮與淋巴流量的研究報道[38]，這也為針對腸淋巴液開展重癥休克后心肌損傷的防治提供了新的思路。總之，應加強危重病發病的淋巴機制研究，進一步深入探討更有效的、行之方便的干預措施，以使研究成果盡快應用于臨床。

來自本文更多的信息：

中文文獻來自中國知網、萬方醫學網，英文文獻來自PubMed數據庫。入選標準：(1) 與本課題相關；(2) 正規出版物；(3) 盡量選用一次文獻；(4) 盡量選用近5年的新文獻。

1 趙自剛,張靜,牛春雨.多器官功能障礙綜合征發病機制的某些研究進展[J].微循環學雜志,2004,14(3):80-83.

2 Arlati S,Brenna S,Prencipe L,et al.Myocardialnecrosis in ICU patients with acute non-cardiac disease:a prospective study[J].Intensive Care Med,2000,26(1):31-37.

3 Soliman MM,Arafah MM.Treatment with dipyridamole improves cardiac function and prevent injury in a rat model of hemorrhage[J].Eur J Pharmacol,2012,678(1/3):26-31.

4 Chatpun S,Cabrales P.Cardiac systolic function recovery after hemorrhage determines survivability during shock[J].J Trauma,2011,70(4):787-793.

5 楊麗娜,趙永泉,牛春雨.腸缺血再灌注損傷與腸源性細菌/內毒素移位[J].中國血液流變學雜志,2011,21(2):370-373.

6 Deitch EA.Gut lymph and lymphatics:a source of factors leading to organ injury and dysfunction[J].Ann N Y Acad Sci,2010,1207(Suppl 1):E103-E111.

7 Deitch EA.Gut-origin sepsis:evolution of a concept[J].Surgeon,2012,10(6):350-356.

8 Chatpun S,Cabrales P.Cardiac systolic function recovery after hemorrhage determines survivability during shock[J].J Trauma,2011,70(4):787-793.

9 Liu FC,Hwang TL,Liu FW,et al.Tropisetron attenuates cardiac injury in a rat trauma-hemorrhage model[J].Shock,2012,38(1):76-81.

10 趙自剛,牛春雨,張靜,等.腸淋巴途徑對休克大鼠心肌自由基、炎性介質的影響[J].中國應用生理學雜志,2007,23(4):385-389.

11 牛春雨,趙自剛,張玉平,等.淋巴液引流對創傷失血性休克大鼠多器官損傷的影響[J].中華創傷雜志,2010,26(12):1144-1148.

12 常海峰,牛春雨,趙自剛,等.腸淋巴液引流對創傷失血性休克大鼠多器官自由基與一氧化氮的影響[J].中國老年學雜志,2012,32(20):4424-4426.

13 Sambol JT,Lee MA,Caputo FJ,et al.Mesenteric lymph duct ligation prevents trauma/hemorrhage shock-induced cardiac contractile dysfunction[J].J Appl Physiol(1985),2009,106(1):57-65.

14 Sambol JT,Lee MA,Jiang M,et al.Mesenteric lymph from rats with trauma-hemorrhagic shock causes abnormal cardiac myocyte function and induces myocardial contractile dysfunction[J].J Appl Physiol(1985),2011,111(3):799-807.

15 Sambol J,Deitch EA,Takimoto K,et al.Cellular basis of burn-induced cardiac dysfunction and prevention by mesenteric lymph duct ligation[J].J Surg Res,2013,183(2):678-685.

16 牛春雨,侯亞利,趙自剛,等.腸淋巴途徑在休克大鼠腸源性細菌/內毒素移位發病學中的作用[J].中國危重病急救醫學,2007,19(5):266-269.

17 Morishita K,Aiboshi J,Kobayashi T,et al.Lipidomics analysis of mesenteric lymph after trauma and hemorrhagic shock[J].J Trauma Acute Care Surg,2012,72(6):1541-1547.

18 Zickri MB,Embaby A,Metwally HG.Experimental study on the effect of intravenous stem cell therapy on intestinal ischemia reperfusion induced myocardial injury[J].Int J Stem Cells,2013,6(2):121-128.

19 Somaio Neto F,Ikejiri AT,Bertoletto PR,et al.Gene expression related to oxidative stress in the heart of mice after intestinal ischemia[J].Arq Bras Cardiol,2014,102(2):165-173.

20 Thiele JR,Goerendt K,Stark GB,et al.Real-time digital imaging of leukocyte-endothelial interaction in ischemia-reperfusion injury (IRI) of the rat cremaster muscle[J].J Vis Exp,2012,(66):e3973.

21 Badami CD,Senthil M,Caputo FJ,et al.Mesenteric lymph duct ligation improves survival in a lethal shock model[J].Shock,2008,30(6):680-685.

22 Cox CS Jr,Fischer UM,Allen SJ,et al.Lymphatic diversion prevents myocardial edema following mesenteric ischemia/reperfusion[J].Microcirculation,2004,11(1):1-8.

23 何桂珍,崔曉雨,董良廣,等.大鼠腸道缺血/再灌注時腸淋巴干結扎對腸道屏障的影響[J].中國臨床營養雜志,2007,15(3):155-159.

24 He GZ,Zhou KG,Zhang R,et al.Impact of intestinal ischemia/reperfusion and lymph drainage on distant organs in rats[J].World J Gastroenterol,2012,18(48):7271-7278.

25 張春暉,牛春雨,趙自剛,等.腸淋巴再灌注對腸系膜上動脈閉塞性休克多器官損傷的影響[J].中國病理生理雜志,2008,24(11):2103-2107.

26 牛春雨,趙自剛,張春暉,等.腸淋巴再灌注加劇SMAO休克多器官損傷的作用機制[J].中國病理生理雜志,2009,25(9):1810-1815.

27 劉爭杰,趙自剛,趙永泉,等.腸淋巴再灌注對SMAO休克大鼠多器官ICAM-1、RAGE的作用[J].微循環學雜志,2011,21(3):1-3,11.

28 楊麗娜,趙自剛,趙永泉,等.內毒素移位在腸淋巴再灌注加劇SMAO休克大鼠多器官損傷中的作用[J].中國應用生理學雜志,2012,28(1):74-78.

29 陳雪峰,何桂珍,董良廣,等.大鼠腸淋巴液引流方法的建立及腸道缺血再灌注損傷時活性物質的改變[J].中國醫學科學院學報,2009,31(3):322-325.

30 張睿,何桂珍,周開國.大鼠腸道缺血再灌注損傷時血和淋巴液成分的變化[J].中華實驗外科雜志,2011,28(12):2165-2168.

31 楊麗娜.內毒素移位在腸淋巴再灌注加劇SMAO休克大鼠多器官損傷中的作用[D].張家口：河北北方學院,2011.

32 Wang J,Lu K,Liang F,et al.Decreased autophagy contributes to myocardial dysfunction in rats subjected to nonlethal mechanical trauma[J].PLoS One,2013,8(8):e71400.

33 McGhan LJ,Jaroszewski DE.The role of toll-like receptor-4 in the development of multi-organ failure following traumatic haemorrhagic shock and resuscitation[J].Injury,2012,43(2):129-136.

34 Eissner B,Matz K,Smorodchenko A,et al.Chronic porcine two-hit model with hemorrhagic shock and Pseudomonas aeruginosa sepsis[J].Eur Surg Res,2002,34(1-2):61-67.

35 Hou YM,Song JG,Juan S,et al.Investigation of the alterations in cellular electrophysiology underlying ventricular arrhythmia in dogs with the multiple organ dysfunction syndrome[J].Cardiology,2010,115(1):39-45.

36 Niu CY,Li JC,Zhao ZG,et al.Effect of intestinal lymphatic circulation blockage in two-hit rats[J].World J Gastroenterol,2006,12(36):5805-5812.

37 趙自剛,牛春雨,張玉平,等.腸淋巴途徑在失血-脂多糖二次打擊大鼠心肌損傷中的作用[J].中國危重病急救醫學,2010,22(2):97-100.

38 Levy G,Fishman JE,Xu D,et al.Parasympathetic stimulation via the vagus nerve prevents systemic organ dysfunction by abrogating gut injury and lymph toxicity in trauma and hemorrhagic shock[J].Shock,2013,39(1):39-44.