運動抑制炎癥調節先天性免疫研究進展

沈 飛 陳 巍 王 彬 陳慶合

(河北科技師范學院體育系，河北 秦皇島 066004)

流行病學調查發現，長期從事身體鍛煉的人隨著年齡增長患病的概率較低而且往往比較長壽〔1〕。同時體育鍛煉可以有效地預防多種慢性病如心臟病和α型糖尿病的發生〔2，3〕。研究表明體育鍛煉能夠改善全身性的免疫功能，表現在身體活動頻繁者對細菌和病毒感染的敏感性降低〔4〕。而且體育鍛煉對改善認知障礙和負情緒調節也有一定療效〔5〕。運動可以使機體隨年齡增長伴隨的免疫功能衰退減緩、先天性免疫功能提高、慢性炎癥程度降低、應激抵抗力上升、肥胖水平降低，還有許多全身性的生理功能改變諸如血壓降低、血脂水平改善和胰島素抵抗水平降低等〔6～9〕。近年來有研究認為運動通過規范炎癥進程從而成為改善許多炎性疾病有效手段〔10〕。本文對運動抑制炎癥調節先天性免疫進行綜述。

1 炎癥與免疫

機體對病原體感染反應的初始階段是先天性免疫應答，這種應答包括大量對病原體識別和適應的機制〔11〕。先天性免疫系統可以被微生物、食物攝入或者人類周圍環境的各種刺激激活，此外，組織壞死和細胞內容物包括熱休克蛋白釋放到胞外都可能激活先天性免疫〔8〕。機體衰老伴隨著T淋巴細胞功能的減退，從而影響先天免疫功能，所以老年人更容易被病原體侵襲。這種免疫功能的失調被稱作“免疫衰老”，是很多老年疾病的誘因〔6，12〕。

1.1炎癥 炎癥是由介導先天免疫應答的主要成分包括巨噬細胞、炎癥趨化因子、細胞因子和一些蛋白質被激活所形成的狀態。炎癥應答有急性劇烈的如受到急性創傷或急性感染，也有慢性低度的如長期感染和自身免疫疾病〔13〕。慢性低度炎癥被認為是循環中存在的致炎因子、抑炎因子和急性期蛋白如C反應蛋白(CRP)濃度達到正常狀態2～4倍，同時伴隨中性粒細胞和自然殺傷細胞計數輕微上升。最近研究〔14〕認為，低度炎癥與許多慢性病的發病機制有關，包括缺血性心臟病、腸癌、腦卒中、α型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和老年癡呆等，也有研究認為，低度炎癥狀態伴隨衰老和肥胖，并作為一些慢性病的先兆〔10〕。

1.2細胞因子 研究〔15〕發現，老年個體細胞因子生成與其免疫功能的很多方面一樣，都是紊亂的。年齡關聯的細胞因子水平變化影響免疫應答和病原體抵抗力。一般而言，年老伴隨著致炎因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6的分泌增多，而抑炎因子分泌降低。一些慢性病狀態也是由于炎癥因子在起作用。比如，TNF-α在許多慢性病條件下都是升高的，如肥胖、動脈粥樣硬化、α型糖尿病〔7，16〕。而被認為是胰島素抵抗的誘因、肥胖與炎性疾病如心臟病和α型糖尿病的中間鏈條。除此之外，致炎因子如TNF-α還可引起高脂血癥、活化內皮細胞，造成血管收縮和止血等〔17，18〕。

1.3巨噬細胞 巨噬細胞是介導先天免疫的核心因素，是機體防御常見微生物侵襲的第一道防線。組織固有的巨噬細胞在炎癥應答時被激活或者被血液炎癥趨化因子募集到宿主組織。脂肪組織巨噬細胞的發現為肥胖與炎癥反應的關系提供了一個研究方向。最初認為脂肪組織巨噬細胞的功能是吞噬凋亡的脂肪細胞，進一步研究發現它們是脂肪組織促炎因子的主要來源，活化的巨噬細胞可分泌多種趨化因子，引起越來越多的巨噬細胞向脂肪組織浸潤，形成正反饋，加重慢性炎癥過程。不僅肥胖患者脂肪組織中壞死或凋亡的脂肪細胞可招募巨噬細胞，趨化因子及其受體、一些炎癥介質、糖基化終產物、游離脂肪酸等營養物質也可以引起脂肪組織巨噬細胞募集〔19，20〕。也有研究發現高熱量飲食也可引起骨骼肌組織巨噬細胞的募集〔20〕。

以往研究認為巨噬細胞是一種能夠分泌炎性蛋白和吞噬病原體的細胞，現在人們發現巨噬細胞功能不止如此，比如它們的功能因其激活狀態而不同，而激活狀態很大程度上取決于所處的微環境。通過經典活化和替代活化兩條途徑可以產生兩個不同表型〔21〕。經典途徑中，干擾素(IFN)-γ和脂多糖(LPS) 激活M1型巨噬細胞，分泌促炎因子(如 TNF-α、IL-6、-1、-12)，產生氧自由基(ROS)。替代途徑中，IL-4和IL-13激活M2型巨噬細胞，產生 IL-10 和轉化生長因子(TGF)-β，抑制由M1型巨噬細胞介導的炎癥反應過程。同時M2型巨噬細胞在組織修復等非免疫炎癥過程中也發揮作用。肥胖個體中，高濃度游離脂肪酸能夠激活巨噬細胞Toll 樣受體(TLR)4，通過調控核因子(NF)-κB、干擾素調控因子(IRF) 等轉錄因子活性誘發大量促炎基因表達，從而使巨噬細胞分泌 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 等促炎因子〔19〕。

研究認為，巨噬細胞功能異常是由衰老和疾病引起的，而且巨噬細胞功能失調會造成衰老者和疾病患者易感染、傷口愈合緩慢〔22〕。研究指出，衰老使巨噬細胞易被IFN-γ和LPS激活的能力下降，這種作用可能是通過信號傳導蛋白-1來弱化IFN-γ信號實現的〔23〕。可見，隨著年齡的增長，巨噬細胞殺滅微生物的能力受到損傷。

2 運動抑制炎癥

流行病學和縱向數據表明體育運動是一種降低系統性低度炎癥有效手段，包括肥胖、代謝綜合征、糖尿病和衰老等〔24〕。人體和動物實驗〔10,14,24〕都說明，中等強度運動甚至力竭運動都可以降低急性炎癥。且運動的抑炎作用和運動的負荷有關系，長期規律性運動抑炎作用可能是一次性運動抑炎效果的累積，規律性運動作為遺傳性肥胖、Ⅱ型糖尿病的非藥物治療手段已得到公認，現在已被建議用于各類代謝疾病的慢性炎癥的改善治療。不僅如此，藥物和大量生活方式的對照干預表明運動有獨立的抗炎作用，而這種作用不僅在健康機體有作用，而且對代謝綜合征、心臟病和胰島素抵抗患者也是積極的，同時這種作用沒有性別和年齡差異〔25〕。研究認為，運動引起炎癥標記物表達降低往往伴隨著機體體重下降，但兩者并無必然聯系〔26〕。

2.1運動的減肥作用 脂肪組織因為能分泌大量的激素和炎癥介質，現在被認為是一個內分泌器官〔27〕。肥胖時由于脂肪組織體積特別大，尤其由于白色脂肪組織內血管較少，導致遠離血管的白色脂肪組織缺氧，缺氧可能是導致肥胖性慢性炎癥的重要因素之一〔28〕。脂肪組織體積減少自然可以改善脂肪組織缺氧狀況。體脂的減少，即脂肪細胞內儲存的三酰甘油減少就降低了脂肪組織內促炎癥脂因子的分泌，進而減少巨噬細胞的浸潤；另一方面，又可以增加抗炎癥因子——脂聯素的分泌，從而有利于改善肥胖者體內的慢性炎癥狀態〔27，28〕。

相應的，運動訓練與系統炎癥之間的負相關關系也被認為與運動的減肥作用有關。事實上，體質指數(BMI)和體脂百分比關聯的炎癥標記物(如TNF-α、IL-6、CRP)都與運動訓練呈負相關〔29〕。Nicklas等〔30〕在臨床上對久坐老人做了持續18個月的研究，被試者隨機分成對照組、節食減重組、運動組、節食加運動組，結果發現節食減重組和運動組與對照組相比體內炎癥標記物水平都顯著降低，運動引起的作用并不比單獨節食效果明顯，表明運動是通過減重來起作用的。然而這些研究者沒有直接評估體脂含量，事實上，運動組體脂含量降低的程度很可能要比僅僅節食引起的體重降低更明顯，即便它們整體的體重減輕程度可能是相似的。另一方面，研究發現〔31〕，運動加飲食控制，可以使絕經肥胖婦女炎癥標記物(包括IL-6、TNF-α和CRP)水平顯著降低，而僅僅飲食控制組沒有明顯變化，它們引起體重的降低卻是一致的。這些研究的一個缺陷是很少直接測定體脂百分比來評估肥胖，大多數是通過測定BMI指數來間接反映肥胖的，因此一些研究者認為炎癥標記物和運動之間的關系是獨立于不同程度的肥胖的，強調運動訓練有獨立的抗炎作用〔32〕。可見，運動對炎癥作用的機制需要大量直接測定脂肪成分的研究來證明。

2.2運動抑制巨噬細胞募集和受體活化 研究發現，肥胖的人類和嚙齒類動物體內白色脂肪中巨噬細胞都發生聚集，而脂肪組織伴隨的炎癥反應很大程度上是由居留在脂肪組織血管集結部分的巨噬細胞介導的〔33，34〕。也就是說，脂肪細胞分泌炎癥細胞因子如IL-6、TNF-α及一些激素如瘦素，而大多數炎癥細胞都是由聚集在脂肪組織的巨噬細胞制造的〔27，35〕。不僅如此，巨噬細胞聚集的數量與脂肪量和脂肪細胞體積直接相關〔28〕。這些巨噬細胞被激活，就決定了肥胖炎癥狀態和肥胖并發癥。對代謝綜合征個體來說，運動可以降低巨噬細胞趨化因子-1的表達〔36〕。因此，運動通過限制脂肪細胞生長和后期的壞死，可能會降低巨噬細胞在脂肪組織的聚集，從而降低炎癥水平，但是這個假設目前還缺少實驗證實。

有規律的運動通過下調巨噬細胞表面的TLR4，另一方面通過減少體內脂肪，改善血脂，從而使脂肪細胞、巨噬細胞表面的 TLR 處于非致敏狀態，在某種程度上抑制了兩類細胞激活，減少了促炎癥因子 IL-6、TNF-α的產生，實現了長期運動的抗炎癥效應〔25〕。盡管TLR未致敏狀態或表達的下調會導致機體的抵抗能力降低，即出現運動性免疫抑制(如經常參加運動的人患感冒的概率較一般人高)，但考慮到慢性炎癥同血脂異常、高血壓、Ⅱ型糖尿病及動脈粥樣硬化等疾病的關系，有其一定的長遠意義〔37〕。

2.3運動誘導骨骼肌釋放IL-6 和脂肪組織一樣，骨骼肌也像一個內分泌器官一樣，分泌介質來調節全身性的低度炎癥狀態。通過分泌細胞因子，骨骼肌把運動訓練與生命活動進程聯系起來，包括代謝、調控內分泌和免疫功能。研究〔25〕發現運動時IL-6主要由骨骼肌分泌說明了骨骼肌的這種作用。運動引起循環mRNA和IL-6水平升高，并伴隨著骨骼肌細胞運動后IL-6基因表達上升。不僅如此，運動引起IL-6水平升高與持續時間、強度、肌肉募集數量和機體身體狀況成比例〔25，36，37〕。

基礎水平的 IL-6 主要是由 T、B淋巴細胞、單核細胞和組織中的巨噬細胞分泌，在血漿中的濃度低，持續時間長，通常被認為是促炎癥因子〔24〕。最近人們認為IL-6具有抑制炎癥的性質。運動引起抗炎作用的機制實際上可能是運動誘導的IL-6水平上升引起的。這種機制可能是IL-6對抗TNF-α的促炎效應〔25〕。Starkie等〔38〕通過三組志愿者實驗驗證這種假說，讓受試者騎自行車3 h同時安靜組注射IL-6，實驗結束2.5 h后，所有受試者用LPS誘導低度炎癥，發現對照組TNF-α濃度上升而實驗組都沒有明顯變化，甚至運動組體內還出現了IL-6濃度上升。這些數據間接證明了運動誘導的IL-6水平阻止了炎癥因子TNF-α的升高。同時，由于垂體和腎上腺皮質均存在IL-6受體，運動中產生的大量的 IL-6 直接作用于腎上腺皮質或下丘腦并通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，最終引起糖皮質激素的大量分泌。借助于皮質醇和一些免疫抑制性細胞因子的產生，運動誘導的IL-6釋放通過調控著非特異性和特異性免疫細胞的生理功能，在實現運動抗炎癥的效應中發揮作用〔25，37〕。

2.4膽堿能抑炎路徑 有學者提到了“膽堿能抑炎路徑”理論〔25，39〕，認為副交感神經系統興奮，通過迷走神經，抑制促炎細胞因子釋放來抵抗系統性炎癥。他們的描述是一個恒久的中央機制，通過這個機制自主神經系統的交感神經通過釋放腎上腺素和去甲腎上腺素分工刺激炎性反應，同時副交感神經系統起相反的作用來抑制致炎細胞因子的釋放。類似的研究也認為這種雙向腦-邊緣通信調節，通過自主神經系統相互作用、激素和體液因素，來調節內臟功能和維持機體內環境穩態。迷走神經的一個重要作用是調節心率，長期運動訓練可以使心率降低也就是說副交感神經系統變得比交感神經系統的作用更有效。因此，運動時迷走神經興奮，這種興奮造成了運動的抗炎作用〔40〕。

3 運動與應激

長期運動可以降低低度炎癥水平，但是急性運動會引起不同程度的肌肉、結締組織、骨骼和關節損傷，尤其是對不常運動者。這些微小的創傷會引起輕微的炎癥來修復損傷。這種炎癥反應是運動訓練的自然反應，隨著時間的推移，會變成一種適應來改善機體功能狀態。然而如果休息的時間不足，這些損傷組織沒有足夠的時間修復，低度炎癥狀態、過度訓練并發癥就發生了〔24～26〕。系統性炎癥是過度訓練并發癥的主要表現，伴隨著全身性疲勞、沮喪、肌肉關節疼痛和食欲不振。

應激可通過激活 HPA 軸或交感神經系統，使機體產生生理性適應來應對威脅〔41〕。運動作為一種特殊的應激源，可能會通過提高機體的適應能力來增強免疫功能，運動引起的急性應激最終使炎癥水平降低〔42〕。研究發現，增加有氧運動能降低人體HPA 軸對心理應激的反應，較強的有氧運動使老年人年齡伴隨的應激反應能力降低，從而認為有氧運動可能是調節年齡相關的神經內分泌改變的顯著途徑。動物實驗〔43〕也證明了運動對應激的抵抗作用，Greenwood等〔43〕研究發現4～6 w自主的跑輪運動減輕某些組織內應激誘導的去甲腎上腺素消耗。并認為其機制可能與外周交感神經興奮或傳導速率及中樞交感神經回路激活有關。運動還可以通過提高內源性抗氧化劑防御和提高熱休克蛋白的表達來提高機體對應激抵抗能力〔44〕。

研究〔10，45〕認為運動對疾病防御的積極作用可能涉及胞內抗氧化物的表達。大強度運動會引起炎癥反應和活性氧的產生，但是適量的規律運動可以調節運動中產生的自由基。也就是說，規律運動會引起抗氧化適應機制〔45〕。如果說氧化應激會引起低度炎癥的話，那么規律運動可能是通過對內源性抗氧化劑的抵抗來降低這種炎癥狀態的。

綜上，慢性炎癥是許多衰老相關慢性病的潛在誘因，動物和人體實驗〔7，10，14，24〕證明了運動抵抗慢性病是通過抗炎作用實現的。規律運動可以預防和康復多種諸如心臟病、癡呆和抑郁等生理性或精神性慢性病，運動抗炎作用的可能機制，包括減輕體重、脂肪組織巨噬細胞募集減弱和受體抑制、運動誘導肌肉釋放IL-6、調節交感神經系統和副交感神經系統的平衡等幾方面，而詳細機制還沒有被闡明。由于先天性免疫主要調節免疫進程，規律運動對先天性免疫尤其是巨噬細胞的影響，可能是揭示運動抗炎可能機制的關鍵。運動、炎癥、應激、免疫之間的詳細關系需進一步研究。

4 參考文獻

1Blair SN，Cheng Y，Holder JS.Is physical activity or physical fitness more important in defining health benefits〔J〕?Med Sci Sports Exerc，2001;33(6Suppl)：S379-99，S419-20.

2張獻輝，李 娟，崔洪成，等.有氧運動、抗阻訓練與2型糖尿病康復〔J〕.中國康復醫學雜志，2010;25(5)：479-83.

3Colbert LH，Visser M，Simonsick EM，etal.Physical activity，exercise，and inflammatory markers in older adults：findings from the Health，Aging and Body Composition Study〔J〕.J Am Geriatr Soc，2004;52(7)：1098-104.

4DiPenta JM，Johnson JG，Murphy RJ.Natural killer cells and exercise training in the elderly：a review〔J〕.Can J Appl Physiol，2004;29(4)：419-43.

5Resnick B.Research review：exercise interventions for treatment of depression〔J〕.Geriatr Nurs，2005;26(3)：196.

6Kohut ML，Senchina DS.Reversing age-associated immunosenescence via exercise〔J〕.Exerc Immunol Rev，2004;10：6-41.

7楊洪濤，李 娟，陳 巍，等.運動對胰島素抵抗大鼠脂肪組織氧化應激及炎癥的影響〔J〕.西安體育學院學報，2010;27(2)：206-9.

8Fleshner M.Physical activity and stress resistance：sympathetic nervous system adaptations prevent stress-induced immunosuppression〔J〕.Exerc Sport Sci Rev，2005;33(3)：120-6.

9Tamura Y，Tanaka Y，Sato F，etal.Effects of diet and exercise on muscle and liver intracellular lipid contents and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2005;90(6)：3191-6.

10Wellen KE，Hotamisligil GS.Inflammation，stress，and diabetes〔J〕.J Clin Invest，2005;115(5)：1111-9.

11Frantz S，Bauersachs J，Kelly RA.Innate immunity and the heart〔J〕.Curr Pharm Des，2005;11(10)：1279-90.

12Hasler P，Zouali M.Immune receptor signaling，aging，and autoimmunity〔J〕.Cell Immunol，2005;233(2)：102-8.

13Janeway C，Travers P，Walport M，etal.Immunobiology〔M〕.New York：Garland Publishing，2001：27-39.

14Bruunsgaard H.Physical activity and modulation of systemic low-level inflammation〔J〕.J Leukoc Biol，2005;78(4)：819-35.

15Han SN，Meydani SN.Antioxidants，cytokines，and influenza infection in aged mice and elderly humans〔J〕.J Infect Dis，2000;182(Suppl 1)：S74-80.

16Hotamisligil GS，Spiegelman BM.Tumor necrosis factor alpha：a key component of the obesity-diabetes link〔J〕.Diabetes，1994;43(11)：1271-8.

17Scalera F.Intracellular glutathione and lipid peroxide availability and the secretion of vasoactive substances by human umbilical vein endothelial cells after incubation with TNF-alpha〔J〕.Eur J Clin Invest，2003;33(2)：176-82.

18陳 巍，李 娟，尚寧寧，等.規律運動與2型糖尿病血管內皮功能〔J〕.河北科技師范學院學報自然科學版，2009;23(1)：68-72.

19Yeop Han C，Kargi AY，Omer M，etal.Differential effect of saturated and unsaturated free fatty acids on the generation of monocyte adhesion and chemotactic factors by adipocytes：dissociation of adipocyte hypertrophy from inflammation〔J〕.Diabetes，2010;59(2)：386-96.

20王旭方.肥胖與免疫炎癥〔J〕.腎臟病與透析腎移植雜志，2011;20(5)：455-60.

21Odegaard JI，Ricardo-Gonzalez RR，Goforth MH，etal.Macrophage-specific PPARgamma controls alternative activation and improves insulin resistance〔J〕.Nature，2007;447(7148)：1116-20.

22Boehmer ED，Meehan MJ，Cutro BT，etal.Aging negatively skews macrophage TLR2-and TLR4-mediated pro-inflammatory responses without affecting the IL-2-stimulated pathway〔J〕.Mech Ageing Dev，2005;126(12):1305-13.

23Yoon P，Keylock KT，Hartman ME，etal.Macrophage hypo-responsiveness to interferon-gamma in aged mice is associated with impaired signaling through Jak-STAT〔J〕.Mech Ageing Dev，2004;125(2)：137-43.

24唐 暉，謝敏豪.肥胖與運動研究進展—慢性反應學說〔J〕.體育科學，2008;28(8)：54-9.

25陳 偉.肥胖性慢性炎癥與運動研究現狀〔J〕.中國運動醫學雜志，2010;29(2)：238-42.

26Okita K，Nishijima H，Murakami T，etal.Can exercise training with weight loss lower serum C-reactive protein levels〔J〕?Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004;24(10)：1868-73.

27李 娟，沈 飛，陳 巍.Adiponkines 在肥胖及胰島素抵抗中的作用〔J〕.河北科技師范學院學報自然科學版，2011;25(2)：75-80.

28沈 飛，李 娟，陳 巍，等.脂肪組織血管重塑及其與慢性炎癥的相互作用〔J〕.河北科技師范學院學報自然科學版，2012;26(3)：68-73.

29Ryan AS，Nicklas BJ.Reductions in plasma cytokine levels with weight loss improve insulin sensitivity in overweight and obese postmenopausal women〔J〕.Diabetes Care，2004;27(7)：1699-705.

30Nicklas BJ，Ambrosius W，Messier SP，etal.Diet-induced weight loss，exercise，and chronic inflammation in older，obese adults：a randomized controlled clinicaltrial〔J〕.Am J Clin Nutr，2004;79(4)：544-51.

31You T，Berman DM，Ryan AS，etal.Effects of hypocaloric diet and exercise training on inflammation and adipocyte lipolysis in obese postmenopausal women〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2004;89(4)：1739-46.

32Pitsavos C，Panagiotakos DB，Chrysohoou C，etal.The associations between physical activity，inflammation，and coagulation markers，in people with metabolic syndrome：the ATTICA study〔J〕.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil，2005;12(2)：151-8.

33Weisberg SP，McCann D，Desai M，etal.Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue〔J〕.J Clin Invest，2003;112(12)：1796-808.

34Xu H，Barnes GT，Yang Q，etal.Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance〔J〕.J Clin Invest，2003;112(12)：1821-30.

35Bouloumie A，Curat CA，Sengenes C，etal.Role of macrophage tissue infiltration in metabolic diseases〔J〕.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2005;8(4)：347-54.

36陳 巍，李 娟，陳慶合.運動促進骨骼肌功能康復改善代謝綜合征的研究進展〔J〕.中國康復醫學雜志，2012;27(6)：577-82.

37孫 焱，郝選明.運動與慢性病低水平炎癥相關因子研究進展〔J〕.中國運動醫學雜志，2009;28(5)：596-9.

38Starkie R，Ostrowski SR，Jauffred S，etal.Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-alpha production in humans〔J〕.FASEB J，2003;17(8)：884-6.

39Pavlov VA，Tracey KJ.The cholinergic anti-inflammatory pathway〔J〕.Brain Behav Immun，2005;19：413-22.

40Rosenwinkel ET，Bloomfield DM，Arwady MA，etal.Exercise and autonomic function in health and cardiovascular disease〔J〕.Cardiol Clin，2001;19(3)：369-87.

41Glaser R，Kiecolt-Glaser JK.Stress-induced immune dysfunction：implications for health〔J〕.Nat Rev Immunol，2005;5(3)：243-51.

42Traustadottir T，Bosch PR，Matt KS.The HPA axis response to stress in women：effects of aging and fitness〔J〕.Psychoneuroendocrinology，2005;30(4)：392-402.

43Greenwood BN，Kennedy S，Smith TP，etal.Voluntary freewheel running selectively modulates catecholamine content in peripheral tissue and c-Fos expression in the central sympathetic circuit following exposure to uncontrollable stress in rats〔J〕.Neuroscience，2003;120(1)：269-81.

44Campisi J，Leem TH，Greenwood BN，etal.Habitual physical activity facilitates stress-induced HSP72 induction in brain，peripheral，and immune tissues〔J〕.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2003;284(2)：R520-30.

45De la Fuente M，Hernanz A，Vallejo MC.The immune system in the oxidative stress conditions of aging and hypertension：favorable effects of antioxidants and physical exercise〔J〕.Antioxid Redox Signal，2005;7(9-10)：1356-66.