中縫背核5-HT在創(chuàng)傷后應激障礙發(fā)病機制中的研究

關雅迪韓 芳*

（1 中國醫(yī)科大學七年制，遼寧 沈陽 110001；2 中國醫(yī)科大學組織與胚胎學教研室，遼寧 沈陽 110001）

中縫背核5-HT在創(chuàng)傷后應激障礙發(fā)病機制中的研究

關雅迪1韓 芳2*

（1 中國醫(yī)科大學七年制，遼寧 沈陽 110001；2 中國醫(yī)科大學組織與胚胎學教研室，遼寧 沈陽 110001）

中縫背核是位于腦干正中縫兩側的中縫核細胞群中的一員，其存在多種神經(jīng)遞質和神經(jīng)肽，參與多種生理活動。本文主要敘述中縫背核中的5-羥色胺及其相關的神經(jīng)遞質和神經(jīng)肽在中縫背核神經(jīng)精神調節(jié)中的主要作用機制，及在創(chuàng)傷后應激障礙發(fā)病機制中的作用。

中縫背核；創(chuàng)傷后應激障礙；5-羥色胺

1 中縫背核的解剖與投射

中縫核是位于腦干正中縫兩側的細胞群，包括中縫隱核、中縫蒼白核、中縫大核、中縫背核、中縫腦橋核、尾側線形核、中間線形核和嘴側線形核。其中的中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）位于腦橋上端至中腦上下丘之間的中縫背側區(qū)，分為腹側部、外側部和背側部。中縫背核能夠接收到上位腦、脊髓、內臟及軀體發(fā)出的纖維投射，也擁有向上位腦發(fā)出的上行投射和向脊髓發(fā)出的下行投射系統(tǒng)。中縫背核的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）纖維主要投射到前額皮質的外側部、杏仁核、海馬等處[1]。中縫背核腦啡肽能纖維向前腦投射，乙酰膽堿能纖維向下丘腦外側核投射，下行纖維主要投射到孤束核、藍斑和腦橋及延髓的網(wǎng)狀核、三叉神經(jīng)核及面神經(jīng)核[2]。多種神經(jīng)遞質和神經(jīng)肽存在于中縫背核之內，包括5-羥色胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素、一氧化氮合成酶等[3]。

中縫背核廣泛地參與生理活動，例如：鎮(zhèn)痛效應、學習記憶、神經(jīng)精神調節(jié)、胃腸運動等。其中5-HT系統(tǒng)在中縫背核功能中起到重要作用。老鼠的中縫背核幾乎擁有總5-HT的50%，是含有5-HT神經(jīng)元最多的腦干核團[4]。5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質，參與情緒，食欲，睡眠的調節(jié)，與認知功能、記憶和學習有關，與多種精神疾病的發(fā)生相關，包括抑郁癥，情感障礙等。5-HT的代謝，受體、轉運等方面的異常以及血清素基因多態(tài)性都是導致精神疾病的原因[5]。

現(xiàn)在已確定的5-HT受體亞型至少有14種，其中5-HT1A、5-HT2、5-HT3在精神疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。5-HT1A受體分為神經(jīng)元前突觸自身受體和神經(jīng)元后突觸受體，神經(jīng)元前突觸的自身受體分布于腦干中縫核5-HT神經(jīng)元上，減少血清素神經(jīng)元的放電頻率，神經(jīng)元后突觸受體分布在在海馬，大腦皮質和丘腦涉及情緒的區(qū)域[6]。試驗表明5-HT1A受體基因敲除的小鼠易出現(xiàn)焦慮的行為。5-HT1A受體轉基因小鼠的海馬和紋狀體處5-HT值升高，焦慮樣行為降低[7]。這些發(fā)現(xiàn)進一步強調了5-HT1A受體在調節(jié)焦慮樣行為的動態(tài)平衡中的關鍵作用。

中縫背核5-HT神經(jīng)元發(fā)出軸突主要投射到海馬及前額皮質的扣帶，前緣和下邊緣皮質區(qū)域。海馬是5-HT以及所有邊緣系統(tǒng)主要投射目標。中縫核發(fā)出的5-HT系統(tǒng)主要支配海馬的CA1、CA3區(qū)和齒狀回門區(qū)的腔隙分子層。這三個亞區(qū)主要與認知，情緒和食物攝取相關。在大鼠腦部5-HT軸突分布密度最高的是CA3區(qū)，齒狀回和CA1區(qū)則分布較低[8]。因為幾乎所有5-HT受體亞型都能在海馬中發(fā)育和表達，所以5-HT系統(tǒng)對海馬的調控是多樣的。而前額皮質能夠緊密連接皮層和皮層下結構，完成由上而下的高級任務，參與學習、記憶、分類及認知等活動[9]。因此DRN-5-HT在神經(jīng)精神調節(jié)方面起到不可或缺的作用。

2 中縫背核與創(chuàng)傷后應激障礙

創(chuàng)傷后應激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD），是由于對創(chuàng)傷、災難等記憶的增強或記憶的缺陷，導致為適應環(huán)境而限制恐懼感的能力下降的一種精神疾病[10]。現(xiàn)有的研究表明PTSD的發(fā)生機制主要是皮質醇受體功能下降，加壓素能及去甲腎上腺素能系統(tǒng)興奮，以及5-HT能系統(tǒng)的缺陷，尤其是5-HT1A受體使5-HT對神經(jīng)元活動的抑制作用減退。5-HT1A自身受體通過負反饋調節(jié)5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)，抑制5-HT的合成、轉運及釋放[11]。Luo[11]的試驗表明 PTSD大鼠的DRN中5-HT1A水平上升，負反饋抑制5-HT的釋放，使5-HT水平下降。5-HT下行投射可以抑制交感節(jié)前神經(jīng)元的活動，抑制傷害性刺激的傳導，參與神經(jīng)系統(tǒng)對于精神行為的抑制過程。5-HT水平的異常使其對精神行為抑制的作用下降，從而PTSD患者處于持續(xù)恐懼、易激惹及興奮好斗的狀態(tài)[12]。五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）在國際上被認為是治療PTSD的有效的一線藥物。SSRIs類藥物如舍曲林和帕羅西汀已被美國FDA批準用于臨床治療PTSD[13]。

促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）主要從下丘腦的正中隆起釋放，DRN接收的CRF投射大部分來自下丘腦和杏仁核。嚙齒類動物體內和體外的藥理學研究均可以證實CRF對DRN的影響。向一側腦室注射CRF降低了DRN神經(jīng)元的放電速率，同時改變了CRF投射區(qū)域5-HT的釋放[14]。CRF受體分為受體CRF1和CRF2，主要分布于海馬腦區(qū)和中縫背核，在大多數(shù)的腦區(qū)CRF1受體占主導地位，但在DRN處CRF2受體相對高表達[15]。低劑量CRF時CRF1受體占主導，抑制DRN-5-HT系統(tǒng)活動，相反，高劑量CRF或激動CRF2受體時，DRN-5-HT系統(tǒng)受到激活。兩種受體以相互影響相互拮抗的方式動態(tài)調節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)。當機體受到創(chuàng)傷應激時這種平衡被打破，DRN-5-HT發(fā)生異常，從而引發(fā) PTSD。CRF1受體激活有助于啟動和鞏固創(chuàng)傷性應激導致的焦慮效應。一直以來的研究表明使用CRF1受體阻滯劑或CRF1受體基因缺失時機體的防御性行為減少，并且生理應激反應減弱[16]。在中縫背核中存在細胞內糖皮質素受體（glucocorticoid receptor，GR），GR在依賴中縫背核5-HT1A受體調節(jié)5-HT神經(jīng)元活動的過程中抑制了高水平的皮質醇產生。用皮質醇體外預處理除腎上腺大鼠能顯著減少8-OH-DPAT（5-HT1A受體激動劑）對5-HT細胞放電的抑制作用，而GR拮抗劑能夠降低皮質醇的這種效果[17]。Wang[18]的試驗給予PTSD大鼠5-HT1A受體拮抗劑WAY100635后GR和CRF表達減少，而5-HT1A受體激活使GR和CRF表達上調，并誘導HPA軸功能障礙。

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*通訊作者：E-mail： hanfang2000@hotmail.com