抗血小板新藥替卡格雷取代氯吡格雷的探討

顧春梅　高振宇　盧金淼

摘 要 近年來，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準口服抗血小板藥物替卡格雷配合使用低劑量阿司匹林，以降低急性冠脈綜合征（ACS）血栓性心血管事件的發生率，替卡格雷將是氯吡格雷有力的競爭對手。雖然替卡格雷比氯吡格雷藥效更好，但其存在用藥依從性問題。另外，替卡格雷聯合阿司匹林使用的劑量具有一個黑框警告，并且替卡格雷成本比氯吡格雷高得多。本文就兩者的藥物特征及臨床治療特點做進一步的闡述，分析成因。

關鍵詞 腺苷 抗血小板 氯吡格雷 替卡格雷

中圖分類號：R973.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）01-0020-03

替卡格雷（商品名：倍林達，阿斯利康制藥公司）又譯名為替格瑞洛，主要用于急性冠脈綜合征（ACS）患者，以及接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者。與氯吡格雷（商品名：波立維，百時美施貴寶公司）相比，替卡格雷具有更好的療效，可顯著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點的發生率，是首個具有可逆結合二磷酸腺苷（ADP）受體的藥物，極具成為年銷售額超10億美元的“重磅炸彈”式藥物的潛力，但能否在與氯吡格雷的市場競爭中勝出，尚存變數。本文就兩者的藥物特征及臨床治療特點做一闡述，并進一步分析成因，以饗讀者。

1 兩種藥物的特征

1.1 氯吡格雷的作用機制及缺陷

氯吡格雷分別于1998年和2001年在美國和中國上市，現氯吡格雷與阿司匹林聯合的雙聯抗血小板療法已是PCI治療的基石。氯吡格雷的藥理機制同樣作用于ADP受體，它是一種前體藥物，需在體內經過肝臟代謝通過2次氧化形成一個含有二硫鍵的活性代謝產物才能起效[1]。該活性代謝產物能不可逆地作用于血小板膜上的ADP受體。

氯吡格雷在臨床被廣泛應用，但在應用的患者中發現大約有30%左右存在藥物抵抗（在使用氯吡格雷后仍發生血栓栓塞）[2]。為此，2010年3月美國食品藥品監督管理局（FDA）在氯吡格雷的藥品說明書中增加了關于其代謝不良的“黑框警告”。氯吡格雷代謝不良者，其在體內因不能有效地轉化為發揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低。雖然導致氯吡格雷抵抗的因素可能還有很多，但主要與氯吡格雷活化代謝相關的肝藥酶基因多態性有關。一些研究者因而針對此主要原因提出，應用前期的臨床基因多態性檢測技術，可明確或排除由于這種遺傳效應帶來的影響，即通過個體化給藥選擇最合適的藥物及正確的給藥劑量。

目前，對于氯吡格雷抵抗這個問題，臨床也是重點強調個性化治療，以期療效更好，副作用少，真正實現最大的治療效益。但是，該方法需要更多的臨床檢測技術和更高的臨床治療水平，并且很有可能給患者帶來更高的醫療費用等。

1.2 替卡格雷的作用機制及優勢

替卡格雷與氯吡格雷是同類藥物，晚于氯吡格雷上市。歐盟藥品管理局（EMA）和美國FDA分別于2010年12月和2011年7月批準替卡格雷用于減少ACS患者的心血管死亡和心臟病發作，用于成年ACS患者動脈粥樣硬化血栓形成事件的預防[3]。迄今為止，替卡格雷已在40多個國家獲準上市，并納入了多個國家（如英國）的醫療保險目錄。2012年8月，歐盟的PCI指南中將替卡格雷和氯吡格雷同列I類推薦。

替卡格雷口服后起效迅速，主要通過肝臟CYP3A4代謝消除，其主要代謝產物經體外試驗評估顯示亦具有生理活性。替卡格雷是一種腺嘌呤核苷類似物，藥物靶點與氯吡格雷相同，同樣作用于ADP受體。與氯吡格雷的不可逆阻斷過程不同，替卡格雷及其主要代謝產物對血小板ADP受體亞型P2Y12的阻斷是可逆的，停藥后血小板功能能很快恢復，所以對需在術前進行抗栓治療的心血管患者尤為適用[4]。如對ACS患者進行用藥治療，替卡格雷只需在術前即時停藥即可，不必像氯吡格雷在行冠脈搭橋術前需等待5 d，其藥物應用顯得更加靈活。

2 替卡格雷在市場競爭中的不利因素

2.1 安全性因素

替卡格雷半衰期短于氯吡格雷，氯吡格雷每天只需口服1次，而替卡格雷每日需2次，這種用藥方式對依從性不佳的患者是一種危險因素。對于一個可快速逆轉的藥物而言，停藥后血小板功能很快得到恢復對于手術患者是優點，但對于漏服藥的患者可能增加其急性血栓形成的風險。這對醫生極為關注的用藥安全問題提出了挑戰，畢竟要求患者每天須服藥2次，在長期治療患者出院后的實際使用環境中不是所有患者都能完全遵守的。而且臨床實踐中也發現接受氯吡格雷治療的患者約5%沒有遵從醫囑服藥[5]，這些患者在使用替卡格雷時更不可能嚴格按照規定劑量服用。對醫生而言，相對于氯吡格雷的療效可能只是略微提升的治療有效率，替卡格雷面臨的依從性等實際問題可能使得其在臨床中更加偏向氯吡格雷。

另外，除非有明確禁忌，替卡格雷或氯吡格雷均應與阿司匹林聯合用藥。在ACS患者中對替卡格雷與阿司匹林聯合用藥進行了研究發現，阿司匹林維持劑量大于100 mg會降低替卡格雷減少復合終點事件的臨床療效。為此，替卡格雷在美國FDA獲批時即帶有一項“黑框警告”，提示和其他抗血小板藥物一樣有時會導致明顯，甚至是致命出血；勿用于有活動性病理性出血、顱內出血史患者和嚴重肝損患者；阿司匹林劑量大于100 mg降低療效，阿司匹林的維持劑量應該每天75～100 mg。替卡格雷可引起呼吸困難等不良反應，其發生率明顯多于氯吡格雷。而且，替卡格雷似乎比氯吡格雷的出血風險要大[6]。基于以上這些安全性原因和臨床醫生、患者早已習慣氯吡格雷，替卡格雷打入市場的難度增加。

2.2 來自氯吡格雷仿制藥的競爭

替卡格雷屬于進口藥，尚在專利保護期之內，離專利到期仍近10年。而氯吡格雷在大部分國家已經度過保護期（美國專利到期日為2012年5月），其在國內的仿制藥已經紛紛呈現。當前，氯吡格雷正面臨專利到期后廉價仿制藥上市的沖擊，不久的將來氯吡格雷的用藥市場將面臨一場價格競爭大戰。相反，這些廉價仿制藥也對替卡格雷的市場形成了沖擊。

當前，盡管替卡格雷的日均費用明顯高于氯吡格雷，但替卡格雷和氯吡格雷的原料藥價格卻相差數10倍，替卡格雷的利潤空間有限。替卡格雷的優勢在于不用生物轉化，起效快和作用可逆，而且使用無需基因檢測來個體化用藥。相比于價格低廉的氯吡格雷仿制藥，其優勢不大。

3 結語

綜上所述，新一代抗栓藥物在減少血栓事件發生率的同時總是帶來出血風險的增加，而血栓事件和出血事件的發生均可致命，關鍵在于在增強抗栓與減少出血事件之間找到平衡點。目前已知替卡格雷在臨床療效和應用范圍上要優于氯吡格雷，但是其非住院患者的依從性可能相對較差。替卡格雷的臨床應用還剛起步，相關的臨床研究數據相對較少，不同人群的用藥安全性仍有待進一步觀察。目前，以上這些因素和局限性可能限制了替卡格雷的臨床推廣，心血管醫生在臨床應用中也相對謹慎。隨著更多大型臨床試驗的開展和數據的積累，替卡格雷將是抗栓藥物中的一個有效選擇并可占領部分市場，但否能替換競爭產品氯吡格雷尚未可知。

參考文獻

[1] Husted S， van Giezen JJ. Ticagrelor： the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist[J]. Cardiovasc Ther， 2009， 27（4）： 259-74.

[2] Mijajlovic MD， Shulga O， Bloch S， et al. Clinical consequences of aspirin and clopidogrel resistance： an overview[J]. Acta Neurol Scand， 2013， 128（4）： 213-219.

[3] 霍韶偉， 郭曄堃， 鐘靜芬， 等. 新型抗血小板藥替卡格雷[J]. 上海醫藥， 2012， 33（3）： 21-23， 38.

[4] Kalra K， Franzese CJ， Gesheff MG， et al. Pharmacology of antiplatelet agents[J]. Curr Atheroscler Rep， 2013， 15（12）： 371.

[5] Ng FH， Wong BC， Wong SY， et al. Clopidogrel plus omeprazole compared with aspirin plus omeprazole for aspirin-induced symptomatic peptic ulcers/erosions with low to moderate bleeding/re-bleeding risk — a single-blind， randomized controlled study [J]. Aliment Pharmacol Ther， 2004， 19（3）： 359-365.

[6] Dinicolantonio JJ， DAscenzo F， Tomek A， et al. Clopidogrel is safer than ticagrelor in regard to bleeds： a closer look at the PLATO trial[J]. Int J Cardiol， 2013， 168（3）： 1739-1744.

（收稿日期：2013-11-08）