臨床藥師對辛伐他汀致肌溶解1例的思考

沈筱云　祝德秋　黃飛飛

摘 要 通過對1例患者應用辛伐他汀后發生橫紋肌溶解不良反應的分析，探討臨床藥師在參與臨床藥學監護過程中，應及時提醒醫師用藥的潛在風險，并告知患者使用藥物的必要性和可能發生的不良反應，以此提高患者用藥的依從性及安全性。

關鍵詞 辛伐他汀 橫紋肌溶解 臨床藥學

中圖分類號：R972.6； R969 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533（2014）01-0025-03

辛伐他汀，為羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，抑制內源性膽固醇的合成，是血脂調節劑，能降低高脂血癥家兔血清、肝臟、主動脈中膽固醇（TC）的含量，有降低極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的作用。適用于飲食限制仍不能控制的原發性高膽固醇血癥或合并有高甘油三酯三酰甘油血癥患者。本文通過1例患者應用辛伐他汀后發生的橫紋肌溶解不良反應，探討臨床藥師應如何參與臨床藥學監護。

1 病史摘要

患者為女性，77歲，因勞累性呼吸困難1年，乏力1周入院。患者于1年前在無明顯誘因下出現胸悶，每次持續數小時不等，伴勞累性呼吸困難。但患者未予重視，未經正規治療。1個月前在無明顯誘因下出現胸悶加重，伴有明顯的氣促，夜間尚可平臥而入院，根據患者癥狀、臨床體征及冠脈CTA、心超結果診斷為冠心病、心功能不全，予以抗血小板聚集、調脂、強心、利尿等治療后好轉出院。1周前在無明顯誘因下出現乏力，以腰部癥狀明顯，伴有納差，無胸悶，氣促，心悸，乏力，惡心，嘔吐，腹脹等癥狀，否認夜間呼吸困難，否認端坐呼吸，為進一步治療再次入院。

查體：T 36.3 °C，身高160 cm，體重42 kg，R 20次/min，P 65次/min，BP 105/55 mmHg。神清，氣尚平，可平臥。對答可切題，反應稍淡漠。一般情況可，無頸靜脈怒張。頸軟，雙肺呼吸音清晰，未及明顯干濕啰音。心界向左擴大，心律齊，心率65次/min，未及病理性雜音。腹部平軟，無壓痛、反跳痛。雙下肢不腫，足背動脈搏動好。

既往史及用藥史。患者因心衰1月前開始服用呋塞米（20 mg qd po），螺內酯利尿（20 mg qd po）。因原發性甲狀腺功能減退合并垂體功能不全服用潑尼松10 mg（早）、 5 mg（晚）po；左旋甲狀腺素片（50 μg qd po）。因冠心病 1月前服用辛伐他汀20 mg qn，氯吡格雷50 mg qd po，美托洛爾緩釋片23.75 mg qd po。1月前患者住院時肝功能：ALT 45 U/L，AST 96 U/L，LDH 154 U/L，CK 265 U/L。腎功能：肌酐140 μmol/L，尿素13.5 mmol/L。血脂：TC 6.4 mmol/L，TG 1.54 mmol/L，LDL 4.68 mmol/L，HDL 1.20 mmol/L。空腹血糖4.8 mmol/L。甲狀腺功能：TT3 1.9 nmol/L，TT4 55 nmol/L，FT3 1.6 nmol/L，FT4 6.3 nmol/L，TSH 7 mU/L。

入院后輔助檢查。心肌酶：肌紅蛋白3 659.9 ng/ml，CK-MB 25.6 ng/ml，肌鈣蛋白0.17 ng/ml。電解質：血鉀3.9 mmol/L，血鈉143 mmol/L，血氯120 mol/L。生化：血清胱抑素3.39 μg/ml，總膽紅素28 μg/ml，直接膽紅素5.1 μmol/L，總蛋白65.8 g/L，白蛋白34.5 g/L，ALT 42 U/L，AST 106 U/L，AST線粒體同工酶22 U/L，LDH 300 U/L，CK 2175 U/L，，尿素14.8 mmol/L，肌酐151 μmol/L，尿酸697 μmol/L。血脂：總膽固醇6 mmol/L，甘油三酯1.57 mmol/L，低密度脂蛋白4.31 mmol/L。甲狀腺功能：TT3 1.8 nmol/ml，TT4 53 nmol/ml，FT3 1.7 pmol/L，FT4 6.5 pmol/L，TSH 6.8 ng/ ml。空腹血糖5.0 mmol/L，餐后2 h血糖6.2 mmol/L。

診斷：冠心病，心功能II級（NYHA）；高脂血癥；藥源性肌溶解；甲狀腺功能減退合并垂體功能不全。

分析：患者為老年女性，體型消瘦（42 kg），1月前開始服用辛伐他汀，1周前開始出現明顯的乏力、納差，無明顯的胸悶、氣促、下肢水腫等癥狀，故排除心衰所致胃腸道淤血引起的納差。患者長期服用利尿劑，應注意因電解質紊亂引起的乏力、納差癥狀，但入院后查電解質正常，故排除此病。而服用辛伐他汀后在1月內最容易出現肝酶異常、肌溶解等不良反應，癥狀與服用辛伐他汀有時間上的相關性。且患者為低體重老年女性，有甲狀腺功能減退的病史，存在慢代謝狀態。入院后肌酶明顯升高，考慮為服用辛伐他汀后出現的嚴重不良反應[1]。

2 討論

血脂異常是心血管疾病中最重要的危險因素，其不僅參與動脈粥樣硬化的發生、發展，而且在急性冠脈綜合征的發病中起著重要的作用。而低密度脂蛋白（LDL）升高是致冠心病的主要原因之一。心臟保護研究表明[2]，他汀類藥物可以顯著減少主要血管事件如死亡、心肌梗死、卒中等發生，強調要對心血管高危人群進行積極的降膽固醇治療，但大劑量、長時間應用他汀類藥物的安全性，仍值得我們關注。

橫紋肌溶解綜合征可由多種疾病譜導致，其中長時間飲酒和藥物濫用占80.0%，感染占2.0%～7.1%，他汀類藥物僅占0.08%左右。常規劑量（20 mg qn）的辛伐他汀廣泛應用于高血壓、動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者，在臨床上其有效性已由各項循證醫學證實。辛伐他汀主要在肝臟代謝，在尿液中排出很少。他汀類藥物導致橫紋肌溶解，多在用藥1～2個月左右發生。因此，患者開始用藥1～2個月內，建議檢測肝功能水平。

有美國學者就他汀類藥物進行了專題研究[3]，認為在某種情況下，他汀類調脂藥物引起的肌肉疼痛，觸痛，肌無力，關節痛等，通常伴有肌酸激酶（CK）值升高10倍以上，多數認為是嚴重的肌纖維溶解，出現肌紅蛋白尿和急性腎壞死的嚴重后果，但引起的機制目前尚未有定論。從美國大規模的調查中發現以下人群發生橫紋肌溶解的不良反應較高：①老年人，尤其是體型瘦小，虛弱的老年女性；②多系統疾病的老年患者，尤其是患有慢代謝疾病的患者；③慢性腎功能不全者；④糖尿病患者；⑤服用多種藥物；⑥服用他汀類調脂藥物的患者行大手術者；⑦飲用大量葡萄汁，酗酒者等。

目前研究提示[4]，橫紋肌溶解癥是由于骨骼肌阻滯急性損傷后改變肌纖維膜的完整性，導致肌肉溶解物如肌紅蛋白的釋放入血而引起的臨床綜合征。辛伐他汀能降低極低密度脂蛋白（VLDL）-膽固醇的濃度，誘導LDL受體，導致LDL膽固醇的減少并增加LDL-C的分解代謝，從而引起橫紋肌溶解，機制可能為其在抑制膽固醇合成的同時，亦可降低血清輔酶Q的濃度，引起線粒體功能紊亂。辛伐他汀主要通過CYP3A4同工酶代謝，而常用藥物中有50%以上通過CYP450酶代謝，其中50%通過CYP3A4代謝，如環孢素A、大環內脂類抗菌藥物、克拉霉素、咪唑類抗真菌藥、鈣離子阻滯劑和地高辛等，當上述藥物合用時，由于這些藥物競爭CYP3A4，可使得他汀類藥物生物轉化減慢，易發生不良反應。此外，胺碘酮、西咪替丁、紅霉素可使得CYP3A4活性降低，同時可增加不良反應。因此，合并用藥對其影響很大。

在使用他汀類藥物時，應該注意以下幾點：①與影響CYP450酶的藥物合用應慎重，不可與非諾貝特等貝特類調脂藥物合用；②65歲以上老年人，服用他汀類調脂藥物時，用藥劑量應適當調整；③肝腎功能同時受損較嚴重者，不應使用他汀類藥物；④伴有其他慢性代謝疾病時應慎用，需要使用時也應當適當減量。

在使用他汀類藥物時，應預防其所致的藥源性橫紋肌溶解的發生。在高危患者中，應盡可能選擇強效降脂、穩定斑塊作用強的藥物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀等。目前他汀類藥物的二級預防效果明確，但對于血脂不高的一級預防使用尚存爭議。另外，在治療用藥過程中，應注意用藥劑量的個體化。辛伐他汀起始劑量為10～20 mg/d，體重過輕或體重較重的患者，都應該考慮個體化給藥，不可一刀切。在用藥期間應該注意監測患者肝功能及血清肌酶，及時處理不良反應。實際上，肌溶解往往出現在服藥的1～2個月左右，故醫師在開具此類藥物的同時一定要告知患者服藥的注意事項以及復查時間，及時發現和處理不良反應，也可減少不必要的醫患糾紛。同時，作為臨床藥師，在對患者做用藥教育時，應詳細詢問患者用藥史，及時發現患者服用藥物間的相互作用，以減少不良反應的發生。

發生肌溶解的患者應給予及時處理，措施包括：①停止使用可疑藥物，禁止飲酒；②增加代謝和排泄，如適當水化，維持足夠尿量或停止使用抑制CYP3A4酶的藥物；必要時糾正酸中毒，堿化尿液；③預防急性腎功能衰竭；④監測血鈣水平，及時糾正低鈣/高鈣血癥。

結合本例，根據患者的臨床癥狀、體征及冠脈CTA、心超檢查結果，該患者冠心病診斷明確，且伴有以LDL升高的高脂血癥，具有使用他汀類藥物的二級預防指征。患者有甲狀腺功能減退的病史，有老年、小個子女性、腎功能不全等因素，具有增加他汀類藥物不良反應發生的危險因素。該患者合并服用氯吡格雷、美托洛爾緩釋片以及潑尼松、左旋甲狀腺素片。辛伐他汀主要通過肝臟CYP3A4酶系代謝，與潑尼松相同，兩藥存在競爭拮抗，可能使辛伐他汀的代謝時間延長，藥物蓄積不良反應增多。用藥時應密切監測肝功能、肌酶等水平。盡量選擇降脂作用較強但不良反應發生率低的藥物，如匹伐他汀、瑞舒伐他汀等，它們與潑尼松等主要通過CYP3A4酶系代謝的藥物發生相互作用少，發生肌溶解等不良反應少見。臨床藥師應及時提醒醫師用藥的潛在風險，并告知患者使用藥物的必要性和可能發生的不良反應，以此提高患者用藥的依從性及安全性。在出院時，應給患者做詳細的出院用藥教育。告知患者用藥后的注意事項，一旦發生肌酸、肌痛、乏力等癥狀應及時就診，常規用藥后需要監測的內容和時間等，以免患者發生不良反應后因疏忽而耽誤就診。

目前，臨床藥師的用藥指導，只局限于醫院內，患者出院后用藥隨訪服務仍是空白，有待改善。

參考文獻

[1] 周瓊. 辛伐他汀臨床應用及不良反應[J]. 中國醫藥導報， 2010， 7（27）： 115，118.

[2] Parish S， Offer A， Clarke R， et al. Lipids and lipoproteins and risk of different vascular events in the MRC/BHF Heart Protection Study[J]. Circulation， 2012， 125（20）： 2469-2478.

[3] Rasche-Schürmann CC， Picksak G， Stichtenoth DO. Creatine kinase increase under simvastatin--therapeutic consequences[J]. Med Monatsschr Pharm， 2008 ， 31（1）： 25-27.

[4] Tirkkonen T， Ryyn?nen A， Vahlberg T， et al. Frequency and clinical relevance of drug interactions with lovastatin and simvastatin： an observational database study[J]. Drug Saf， 2008， 31（3）： 231-240.

（收稿日期：2013-04-17）