糖尿病腎病機制的中西醫研究進展

陳 銳 聶海洋 陳錦英 南 征

(長春中醫藥大學，吉林 長春 130117)

糖尿病(DM)是一種常見的代謝紊亂性疾病。據國際DM聯盟2011年統計，全球DM患病人數為3.66億，預計2030年將達到5.52億。25%～40%的DM患者最終發展為DM腎病(DN)，DN為DM微血管病變引起，是DM最主要的微血管并發癥，也是導致終末期腎病(ESRD)的首要原因〔1〕。目前，現代醫學對本病的治療缺乏特效的藥物，仍以降糖、調脂、合理飲食等對癥治療為主，收效并不顯著，而中醫藥治療本病源遠流長，積累了豐富的經驗，對于預防DN的發生、阻斷病情的進展，延緩慢性腎衰的進程有著獨特的療效。本文將綜述近年來中西醫治療DN的進展。

1 中醫藥對DN機制的認識

1.1古代文獻對DN的論述 古人對消渴及消渴腎病病因病機認識始于《內經》，其中已明確提出了體質學說及邪熱致消。消渴腎病雛形見于漢·張仲景《金匱要略》中：“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之”，在癥狀方面重視消渴病小便反多，治療上強調從腎著手，開后世消渴腎病治療之先河。可以說《內經》、《傷寒論》中提出的素體陰虛、五臟虛弱是消渴及消渴腎病發病的內在條件，與現代醫學提出的基因遺傳學說相符。《圣濟總錄》：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫”，明確提出“消腎”之病名，也可以說確立了消渴腎病的概念。書中提到：“消腎者，由少服石藥，房室過度，精血虛竭，石熱孤立，腎水燥涸，渴飲水漿，下輸膀胱，小便利多，腿脛消瘦，骨節痠疼，故名消腎。”進一步明確了消渴病中腎臟病變的病因病機，較精確地闡明了兩者的發病關系及其病久及腎、腎虛致病的病位和病性轉變機制，并為后世醫家不斷充實和完善。

1.2現代中醫藥對DN的認識

1.2.1毒損腎絡是DN的主要原因 現代著名中醫專家對中醫“毒”的概念各有闡述，王永炎認為“邪盛謂之毒”；導師南征教授〔2〕認為毒邪在DN發病機制中十分重要，毒邪貫穿于本病的始終，具有損傷、致變、頑固、穢濁、結聚、依附等多種病理特性，故治療消渴腎病須用解毒之法。

素體腎虛，加之消渴病病變日久，失治或治不得法，痰、濕、瘀、郁、熱、毒等各種病邪不能及時化解，一方面可直接損傷經脈，另一方面病久傳化，毒邪攻沖走竄，常挾痰、挾瘀、循經入絡，損傷腎絡，致痰瘀毒等再生，形成惡性循環。腎絡氣血津液輸布失職，瘀結腫脹，導致腎精失藏，開合失職，固攝無能，清濁難分，陰精外泄，邪濁內聚，水濕滯留，醞釀成毒。可見久病傷腎者，無不傷及絡脈。因此毒損腎絡是DN的病理基礎，并貫穿DN整個病程。

1.2.2散膏、募原是DN的病位 國醫大師任繼學教授與南征教授〔3，4〕認為DN的中醫病名應為“消渴腎病”，這一中醫命名2010年被全國科學技術名詞審定委員會認可并正式收入到《中醫藥學名詞》中。南征教授認為消渴腎病形成與散膏、募原密切相關。散膏具有主裹血，溫五藏，主藏意，內通經絡和血脈，為津、精之通道，外通玄府，以行氣液，人體內外之水精，其升降出入皆由散膏行之。募原則聯肌肉、腠理、臟腑，通元氣，營衛氣，行氣血，布津液。毒邪盤踞于募原，如鳥棲巢，如獸藏穴，營衛所不關，藥石所不及。

1.2.3中醫對DN炎癥機制的認識 近年來，伴隨著中西醫結合的進一步深入，把中醫理論和現代醫學免疫炎癥反應進行對比分析成為一項重要研究內容。

陳瑩瑩等〔5〕研究認為：肥胖體形個體存在低度炎癥，符合中醫痰濕體質的特點。張紅敏等〔6〕認為痰飲、瘀血是低度炎癥的主要病理產物，痰瘀互結是低度炎癥的基本病理特征。于淼等〔7〕認為毒損肝絡導致消渴病的發生發展與肝內炎癥引起胰島素抵抗(IR)最終致DM的發生發展機制相符。樸春麗等〔8〕通過研究認為核轉錄因子(NF)-κB的活性與腎小球系膜細胞的增殖和分泌炎癥因子有關，炎癥機制參與DN進展的過程，其中炎癥因子起了重要的作用。所以認為炎性因子也屬中醫“毒邪”范疇，毒邪凝滯，郁而化熱，熱毒灼傷氣血津液，是DM變證頻發的病因。

中醫對炎癥與DN相關聯的認識已具端倪，炎癥學說與中醫的整體觀念、臟腑、氣血津液等理論對本病的闡釋存在著許多方面的一致性與結合點，與目前已形成共識的關于DN的病因與發病機制的基本理論相符合。因此，今后研究應進一步深入探討中醫藥在抗炎方面的作用靶點及作用途徑。

2 現代醫學對DN機制的研究進展

近年來有人提出把DN看作一種由代謝紊亂引起的炎癥性疾病〔9〕，DM存在的高糖、血流動力學障礙等均可損傷腎臟固有細胞，使其釋放前炎癥介質。通過釋放炎性細胞因子刺激系膜細胞分泌過多的細胞外基質導致腎小球硬化，而腎小球病變后濾出的炎性因子和蛋白等又可刺激腎小管上皮細胞分泌炎癥介質、細胞因子，使腎間質也出現單核/巨噬細胞浸潤，最終導致腎小管間質纖維化，表明炎癥參與DN整個疾病的發生發展過程。而細胞因子信號傳導抑制蛋白(SOCS)可能是潛在的能夠聯系炎癥和DN的主要因子。

2.1SOCS在DN中的作用 SOCS-1是酪氨酸蛋白激酶/信號轉導轉錄活化因子(JAK/STAT)信號傳導通路重要負反饋調節蛋白分子，通過抑制JAK/STAT信號傳導通路的激活發揮作用〔10〕。李蘇芬等〔11〕認為JAK-STAT-SOCS負反饋調節機制可能參與DN的發病過程；阿托伐他汀可能通過調節SOCS-1的表達，減輕DN大鼠的炎癥反應，對腎臟有一定保護作用。杜春陽〔12〕認為腎臟過表達 SOCS-1 基因能夠減輕DM早期腎臟的肥大，抑制STAT1的激活、單核/巨噬細胞的積聚、單核細胞趨化因子(MCP)-1、細胞間黏附分子(ICAM)-1以及轉化生長因子(TGF)-β1的表達，提示SOCS-1可減輕DM早期腎臟的炎癥反應。李娟等〔13〕通過上調SOCS-1在腎組織的表達，抑制了TGF-β1、MCP-1的表達，從而減輕了DN大鼠腎小球硬化和間質纖維化的程度，延緩DN的進展。劉青娟〔14〕實驗結果顯示，過表達SOCS-1基因能抑制巨噬細胞浸潤、抑制炎癥因子白細胞介素(IL)-1β和抑瘤素M(OSM)的表達，同時降低腎小管上皮細胞中ɑ-SMA的表達，提示SOCS-1、SOCS-3可減輕DM反應并抑制腎小管上皮細胞肌成纖維細胞轉分化。

2.2炎癥免疫反應與DN 近年來炎癥學說在DN發病中的作用備受關注，韋麗等〔15〕認為炎癥反應在DN的發病機制及其進展中起重要作用，TNF-α產生增加可直接對腎小球和腎小管造成損傷〔16〕，引起蛋白尿的產生，也可促進淋巴細胞趨化因子的形成和ICAM-1的表達。

Tone等〔17〕實驗結果顯示克拉霉素通過降低腎MCP-1的表達，減少巨噬細胞的浸潤，減輕炎癥反應，對DM腎臟起保護作用，而且和血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物聯合應用效果更加明顯。校麗芳等〔18〕研究表明雷帕霉素可減少腎組織血管內皮生長因子(VEGF)和VEGF受體2的表達，緩解DN大鼠蛋白尿和腎小球肥大，抑制DN足細胞受損和基膜增厚，從而延緩DN的進展。貝特類藥物可通過抑制TGF-β1/S、MCP-1的表達和巨噬細胞浸潤減輕炎癥反應和改善腎小管間質纖維化，從而減輕DM腎損害〔13〕；研究還表明非諾貝特還可降低腎小球肥大、系膜基質增生和尿蛋白排泄。

以上研究均證明了降低腎臟炎癥反應能夠減輕DM的腎損害。因此，對炎癥介質在DN發病機制中作用的認識有可能對預防或延緩DN的進展具有重要的臨床意義。

2.3SOCS及JAK/STAT信號轉導通路在DN中抑制免疫炎癥的作用 SOCS是一類由細胞產生的可反饋性阻斷細胞因子信號轉導過程的負性調節因子，可被IL-6等多種細胞因子快速誘導，從而構成負反饋調節回路〔15〕。SOCS-1與多種自身免疫性疾病關系密切，它在細胞系中的過表達可以間接抑制TGF-β1、IL-6等多種炎癥因子的表達，在DN大鼠模型中，它能夠減輕炎癥因子造成的腎臟損害〔16〕。

JAK/STAT信號轉導途徑是一條重要信號通路，廣泛參與了細胞增殖、分化、凋亡以及免疫調節等重要的過程〔17〕。SOCS-1在正常的細胞中表達量很少，但受到LPS及IL-6等炎癥因子的刺激后，其表達量顯著增高〔18〕。SOCS-1在腎組織中的弱表達可能是通過抑制JAK-STAT信號途徑來減少腎小球系膜細胞增殖，抑制MCP-1、TGF-β1、IL-6等細胞因子的產生，抑制細胞外基質蛋白的合成，從而延緩DN的進展及腎臟纖維化進程。

綜上所述，免疫炎癥反應在DN發生發展過程中發揮著極為重要的作用。現已明確，SOCS-1在細胞系中的過表達可以抑制TGF-β1、IL-6 等眾多細胞因子的信號轉導途徑，在抑制炎癥反應中發揮著重要作用。

3 問題及展望

中西醫診治DN目前仍存在著許多不足。一是缺乏統一的DN辨證分型和療效評定標準，影響了對DN治療的觀察及對疾病的判斷；二是作用機制研究尚不夠深入。因此，規范DN的中醫辨證論治，建立統一的診斷、分型療效評定標準，借助現代生物化學、分子生物學及細胞生物學等先進技術，甄選療效確切的有效成方，闡明中醫藥治療DN的機制將是今后進一步研究的方向。

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