Graves病患者細胞因子水平的變化

熊曉亮 白金錫 劉 穎 羅云霄

(吉林大學第二醫院核醫學科，吉林 長春 130041)

Graves病(GD)是一種伴甲狀腺激素(TH)分泌增多的器官特異性自身免疫病，屬自身免疫性甲狀腺疾病的一種特殊類型，具有一定的遺傳傾向，是復雜的多基因疾病。細胞因子(Cytokine)是由細胞分泌的一組具有調節活性的、可溶性低分子量蛋白物質，通過自分泌、旁分泌、內分泌效應發揮調節免疫、組織損傷、促進細胞生長、組織修復等多種功能。T細胞是人體重要免疫細胞，可以分泌細胞因子，根據其分泌的細胞因子的類型的不同，目前主要可分為輔助性T細胞(Th1)、Th2、Th17細胞等。多種自身免疫性疾病的發生、發展與人體的免疫細胞及細胞因子失衡密切相關。本文分別闡述幾種不同類型的T細胞分泌的細胞因子與GD的關系。

1 腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-8

TNF-α、IL-8是Th1型細胞因子，通過與受體結合后，發揮多種生物學效應。多項研究中顯示了TNF-α、IL-8在自身免疫性疾病中表達異常，在GD患者中，同樣存在著異常的表達。于建華等〔1〕報道，GD患者血清TNF-α表達高于正常對照組，王琛等〔2〕發現，GD患者血清IL-8水平高于正常對照組，在隨后的研究中進一步證實了上述結果；從而說明了在GD的發生過程中有TNF-α、IL-8的參與，GD的病程中可能存在免疫失衡。劉超等〔3〕研究發現，GD患者應用抗甲狀腺藥物治療前后，TNF-α都明顯高于正常對照組，但隨著治療時間的延長，血清三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平逐漸下降，TNF-α也逐漸降低；隨訪至用藥6個月時，患者血清FT3、FT4水平恢復正常，而血清TNF-α仍高于正常對照組，但較治療前降低。一組應用131I治療的GD患者中，治療前TNF-α高于正常對照組，治療后6～8個月，緩解組TNF-α與正常對照組無差異〔4〕。無論是經過抗甲狀腺藥物治療或經過131I治療后，病情緩解越明顯，TNF-α下降程度越大，在經過抗甲狀腺藥物治療6個月，血清甲狀腺素水平恢復正常，患者無甲亢癥狀，但仍有TNF-α異常高表達，推測可能是由于血清細胞因子的變化滯后于臨床癥狀的緩解，同時可能預示著有必要進一步應用藥物干預治療。劉穎等〔5〕2009年報道：GD初發組和復發組的IL-8水平高于正常對照組，初發組在給予131I治療后，隨著觀察時間的增長及癥狀的好轉，IL-8水平逐漸降低，在治療后6個月，血清FT3、FT4水平恢復正常，但IL-8的水平仍高于正常對照組。而觀察18個月后，血清FT3、FT4、IL-8水平與正常對照組無差異。進一步提示了細胞因子的變化滯后于臨床癥狀的情況，GD患者經過治療后TNF-α、IL-8水平與正常對照組無差異，推測TNF-α及IL-8可以作為療效評價、GD的“痊愈”狀態以及臨床用藥終點的指標。

2 IL-6

IL-6由Th2型T細胞產生，是Th2型細胞因子之一，這類細胞因子主要參與機體的體液免疫，與抗體的產生關系密切。IL-6的主要功能是刺激參與免疫反應的細胞增殖、分化并提高其功能，是自身免疫疾病中的重要細胞因子。既往的研究認為,GD是Th1型細胞及細胞因子為主導的自身免疫性疾病，隨著研究的深入，逐漸發現Th2型細胞因子在GD的發病中發揮著重要作用。關于GD與IL-6關系的研究〔2,6〕顯示，初發GD患者，血清IL-6水平升高，其差異與正常對照組有統計學意義，隨著GD的好轉，IL-6逐漸降低。董吉祥等〔7〕研究顯示，給予抗甲狀腺藥物治療1個月左右，GD癥狀體征明顯好轉,甲狀腺功能正常或接近正常的GD患者，血清IL-6水平較治療前降低，但仍高于正常對照組，給予藥物治療4～6個月病情緩解的患者IL-6水平基本恢復正常〔8〕。鄒建文等〔9〕報道同樣證實了GD緩解組IL-6水平與正常對照組無統計學差異。說明IL-6參與了GD的發生及發展，IL-6與自身抗體的產生密切相關，推測IL-6是否刺激了促甲狀腺素受體抗體(TRAb)的產生。

131I作為治療GD的另一種常用方法，已有研究提出〔10〕，經過131I治療后，GD緩解組IL-6水平降低，而治療1年后臨床治愈的GD患者IL-6水平恢復正常。推測IL-6可以聯合甲狀腺素作為評價GD治療療效的指標，IL-6水平愈接近正常對照組，GD癥狀緩解愈明顯。

有研究顯示〔3,7,8〕，初發未治的GD患者與正常對照組比較，代表Th2型細胞因子的IL-6變化幅度更明顯，在關于兩組細胞因子“漂移”的研究〔11〕中同樣發現，在GD發病過程中，Th2型細胞因子占主導。也有研究顯示〔7〕代表Th1型細胞因子的TNF-α變化更為明顯。這也說明，GD是多種因素參與的自身免疫性疾病，各種因素之間相互影響，相互制約，由于GD監測的階段不同，表現出不同的細胞因子占主導地位。大量文獻表明〔9,12〕，GD緩解組患者的血清IL-6水平與正常對照組無統計學差異，而血清TNF-α的水平仍與正常對照組有統計學差異，推測以IL-6為代表的Th2型細胞因子的水平可能預示著治療的有效性，而以TNF-α為代表的Th1型細胞因子的水平則可能決定了GD用藥時間的長短。由于GD患者療程長，病情易反復，在GD的治療及隨訪中，檢測甲狀腺激素水平的同時可以同時檢測部分Th1型細胞因子的水平，來決定是否為臨床用藥的終點。

3 IL-17

IL-17主要由CD4+T細胞所產生，是Th17細胞分泌的特征性細胞因子，按照白細胞介素的排列順序位于第17位，是體內重要的促炎因子。其在局部組織炎癥中的作用主要是通過誘導細胞釋放前炎癥因子及動員中性粒細胞的細胞因子而發揮作用。多項研究顯示， IL-17與自身免疫性疾病密切相關〔13 〕，在GD中發現了IL-17的異常表達。王玫等〔14〕研究發現，在初診的GD患者外周血清中IL-17高于正常對照組，給予治療的GD患者〔7〕隨著癥狀和血清甲狀腺素水平恢復正常，IL-17水平逐漸降低，并接近正常對照組，說明在GD的發生、發展過程中有IL-17的參與。另一篇關于GD131I治療報道〔15〕，在治療初始、治療1個月、3個月，IL-17逐漸降低，但仍高于正常對照組，并與血清FT3、FT4水平正相關，與促甲狀腺素(TSH)水平負相關。由于此項研究隨訪時間較短，未監測到IL-17的長期變化情況，但仍可以推測其在GD治療及病情評估中的指示作用。Li等〔16〕研究顯示，未經治療的甲亢組、難治性甲亢組的血清IL-17水平均高于正常，且難治性甲亢患者IL-17水平最高，進一步說明了血清IL-17的表達水平與GD的嚴重程度呈正相關，IL-17水平愈高，其治療周期可能愈長。關于IL-17水平與GD嚴重程度的觀察較少，仍需進一步研究驗證。

4 IL-21

IL-21是在2000年被命名的IL家族成員之一，屬于IL-2超家族成員，與IL-2、IL-15等結構相似。激活的CD4+T細胞、Th17細胞可以分泌IL-21，IL-21與受體結合后，發揮生物學效應。可以調節T細胞、B細胞增殖、分化，增強自然殺傷(NK)細胞的殺傷作用。目前研究發現，在類風濕關節炎〔13〕、系統性紅斑狼瘡〔17〕等自身免疫性疾病中，有IL-21的異常表達，提示了IL-21參與了自身免疫性疾病的發病過程。Zhang等〔18〕研究發現，GD初發組和復發組患者血清IL-21水平均高于正常，治療后，IL-21水平下降；同時發現伴甲狀腺腫大的GD患者血清IL-21水平高于非甲狀腺腫大的GD患者。Jia等〔19〕同樣證實了IL-21在GD患者中有高表達。Zhang等〔20〕研究顯示，IL-21的基因型之一rs221903在GD患者中高于正常對照組，并在一項關于白種人的隊列研究中發現，IL-21基因型之一的rs2069736與GD密切相關，說明IL-21作為自身免疫性疾病表達異常的細胞因子之一，在GD中同樣存在著異常的變化。目前，有關GD與IL-21的研究尚少，其在GD的發生、發展過程中的信號傳導通路、作用機制尚不明確，有待進一步研究。

GD為多種免疫細胞及細胞因子參與的復雜的免疫過程，發病后人體從免疫平衡進入免疫失衡，導致人體Th1型細胞因子、Th2型細胞因子、IL-17、IL-21等多種細胞因子表達異常，隨著治療干預，再次達到免疫平衡，從而達到治療終點——臨床治愈。無論經過抗甲狀腺藥物治療或者131I治療，都可引起細胞因子的動態變化。各種細胞因子間的相互作用及聯系有待進一步研究。

5 參考文獻

1于建華，侯媛媛，梁秀利，等.Graves'病患者血TNF RIA〔J〕.放射免疫學雜志，1996；9(6):356.

2王 琛，何 嵐，郭 輝，等.Graves病患者血清IL-6和IL-8水平的研究〔J〕.西安醫科大學學報，2000；21(4):325-7.

3劉 超，劉翠萍，覃又文，等.Graves病患者治療前后血清TNF-α和IL-6的動態變化〔J〕.放射免疫學雜志，2000；13(1):13-4.

4李方都，袁濟民，魏仲家，等.131I治療Graves病血清sFas、TNF-α和sTNFR2水平的觀察〔J〕.中華放射醫學與防護雜志，2005；25(5):447-8.

5劉 穎，趙令君，潘春枝，等.Graves病患者131I治療前后血清IL-8水平的變化及相關研究〔J〕.標記免疫分析與臨床,2009；16(6):346-50.

6陶 鴻，沈 冬，張 瑜.Graves病患者IL-17、IL-6、IFN-γ水平檢測及意義〔J〕.山東醫藥，2009；49(47):83-4.

7董吉祥，謝 瑩，汪 寅，等.Graves病患者外周血IL-6、TNF-α水平表達的變化及意義〔J〕.中國免疫學雜志，2006；22(4):378-80.

8梁 馳，何鳳屏，曾建業，等.Grave，s病患者血清中IFN-α、TNF-γ和IL-6的變化〔J〕.廣西醫學，2008；30(8):1146-8.

9鄒建文，李衛國.Grave's病患者血清IFN-γ、IL-2及IL-6的動態觀察〔J〕.放射免疫學雜志，2006；19(3 )：183-5.

10張金山，鄧詠梅，李 敏，等.Graves病131I治療前后血清白介素-2、6的變化及意義〔J〕.實用醫學雜志，2009；25(2)：220-1.

11張金華，馮玉欣，趙艷艷，等.Th1/Th2型細胞因子失衡與Graves病相關性研究〔J〕.臨床合理用藥，2010；3(9)：39-40.

12劉 陽，張力心，劉九惠.50例Graves病患者血清IL-6和IFN-γ含量分析與臨床意義〔J〕.中國現代藥物應用，2009;3(9)：97.

13孫 曄，劉秀梅.類風濕關節炎患者血清IL-17、IL-21水平檢測及其意義的研究〔J〕.中國醫療前沿，2011;6(9)：7-9.

14王 玫，任 安，孔艷華，等.Graves病患者外周血Th17細胞的變化及意義〔J〕.安徽醫科大學學報，2013;48(6) :682-4.

15馬學芹，于世鵬.初發Graves 病患者131I治療前后IL-23/Th17軸相關因子水平的變化及意義〔J〕.中國免疫學雜志，2013;29(7):733-5.

16Li JR，Hong FY，Zeng JY,etal.Functional interleukin-17 receptor a are present in the thyroid gland in intractable Graves disease〔J〕.Cell Immunol，2013;281(1):85-90.

17李芳芳，朱 蕓，李 明，等.系統性紅斑狼瘡患者Th17相關細胞因子IL-17、IL-21表達的臨床研究〔J〕.中國社區醫師(醫學專業)，2012;14(8)：148-9.

18Zhang J，Zeng H，Ren M,etal.Interleukin-21 is associated with disease activity in patients with Graves' disease〔J〕.Endocrine,2013〔Epub ahead of print〕.

19Jia HY,Zhang ZG，Gu XJ，etal.Association between interleukin 21 and Graves'disease〔J〕.Genet Mol Res,2011;10 (4):3338-46.

20Zhang J,Xiao WX,Zhu YF,etal.Polymorphisms of interleukin-21 and interleukin-21-receptor genes confer risk for autoimmune thyroid diseases〔J〕.BMC Endocrine Disorders,2013;13(1):26.