右旋美托咪啶預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

袁作芝 王 華

(湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院麻醉科，湖北 恩施 445000)

鹽酸右旋美托咪啶(DEX)具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感活性，可改善圍術(shù)期心血管穩(wěn)定性，無(wú)呼吸抑制，有器官保護(hù)等特性〔1〕。與可樂(lè)定相比，DEX是一種特異性、高選擇性的α2受體激動(dòng)劑，受體(α2∶α1)選擇性比為1 620∶1，是可樂(lè)定的8倍。DEX分布半衰期約6 min，清除半衰期約2 h〔2〕。DEX的清除絕大部分是直接通過(guò)葡萄糖醛酸化和細(xì)胞色素P450生物轉(zhuǎn)化，以肝代謝為主，代謝產(chǎn)物主要以尿液和糞便形式排出。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)好發(fā)于65歲以上的老年患者。POCD可影響患者的術(shù)后恢復(fù)，延長(zhǎng)住院時(shí)間，嚴(yán)重時(shí)可影響患者出院后的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡〔3〕。POCD的發(fā)病因素及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等紊亂，其確切機(jī)制至今仍不十分清楚。近期研究發(fā)現(xiàn)〔4〕，DEX這種新型的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑在預(yù)防POCD方面有較好的作用。

1 DEX增加大腦皮質(zhì)乙酰膽堿(Ach)的釋放

Ach在睡眠、覺(jué)醒、學(xué)習(xí)與記憶等方面發(fā)揮著重要作用〔5，6〕。中樞膽堿能神經(jīng)元廣泛分布于大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體等部位，并且與睡眠和覺(jué)醒的調(diào)節(jié)緊密相關(guān)〔7，8〕。目前應(yīng)用的全身麻醉藥幾乎都是通過(guò)激動(dòng)γ氨基丁酸(GABA)受體或阻滯N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受體來(lái)發(fā)揮作用，對(duì)Ach的釋放都有一定程度的抑制。目前研究普遍認(rèn)為：術(shù)前應(yīng)用抗膽堿能藥(如阿托品、東莨菪堿等)與術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙有關(guān)，東莨菪堿致記憶障礙模型可使大鼠表現(xiàn)出近似于自然衰老的空間學(xué)習(xí)記憶障礙。術(shù)前使用抗膽堿能藥物后發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后的數(shù)字記憶能力明顯降低，出現(xiàn)短時(shí)失憶，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，患者對(duì)抗膽堿能藥物的敏感性也增加，這可能與老年人中樞膽堿能功能衰退有關(guān)〔9〕。Nemoto等〔10〕利用在體實(shí)驗(yàn)研究了DEX，咪達(dá)唑侖和異丙酚對(duì)大鼠大腦皮質(zhì)Ach釋放的影響，實(shí)驗(yàn)中分別使用DEX，咪達(dá)唑侖和異丙酚誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)相同程度的鎮(zhèn)靜。結(jié)果表明，DEX組，在給藥后15 min大腦皮質(zhì)Ach的釋放即開(kāi)始下降，其數(shù)值雖為未給藥前的(74%±12%)，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在異丙酚組，大腦皮質(zhì)Ach的釋放在給藥后45 min受到了顯著抑制，其數(shù)值為未給藥前的(32%±16%)，但在停止注射異丙酚后，其數(shù)值很快就恢復(fù)了基礎(chǔ)值；咪達(dá)唑侖組大腦皮質(zhì)Ach的釋放受到了更為嚴(yán)重的抑制，在給予咪達(dá)唑侖45 min后大腦皮質(zhì)Ach的釋放明顯下降，其數(shù)值為未給藥前的(43%±13%)，甚至在停止注射咪達(dá)唑侖后，大腦皮質(zhì)Ach的釋放量仍只有基礎(chǔ)值的40%～50%。Huupponen等〔11，12，5〕使用DEX后，進(jìn)行腦電圖和免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，DEX誘發(fā)的鎮(zhèn)靜睡眠狀態(tài)與自然睡眠時(shí)非快速動(dòng)眼睡眠相似，即大腦皮質(zhì)Ach的釋放在自然睡眠時(shí)也受到抑制。研究〔13〕發(fā)現(xiàn)，經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔給予DEX后，腦脊液和組織液中Ach的濃度增加，并由此介導(dǎo)了鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生。因此，DEX在激活α2腎上腺素能受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，還間接激活了中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，從而增加了中樞Ach的釋放，對(duì)預(yù)防POCD的發(fā)生起了一定的作用。

2 DEX的抗炎作用

炎癥免疫反應(yīng)在POCD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用〔14，15〕。正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)難以測(cè)出炎性細(xì)胞因子，但在術(shù)中缺血、再灌注損傷、細(xì)菌內(nèi)毒素、興奮性毒素等因素的影響下，腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活釋放許多炎癥細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)-1β、-6，-8、-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α，等。這些因子進(jìn)而引起誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)，釋放大量具有神經(jīng)毒性的自由基(如超氧陰離子自由基、羥自由基等)，導(dǎo)致強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷、死亡〔16〕。手術(shù)創(chuàng)傷使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，促炎性細(xì)胞因子釋放增加，使海馬組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，海馬區(qū)IL-6、-1β含量明顯增加。而IL-6，-1β又能夠調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白(APP)的合成，IL-6，-1β也可通過(guò)上調(diào)神經(jīng)元核因子(NF)-κB相關(guān)核復(fù)合物的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)APP的轉(zhuǎn)錄〔17，18〕。APP在β，γ-分泌酶的作用下，水解產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白(Aβ)。 而Aβ在腦內(nèi)的聚集可以產(chǎn)生細(xì)胞毒性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。由此可見(jiàn)，IL-6，-1β含量增加可引起海馬神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損害。

Nishina等〔19〕首先在體外研究了DEX對(duì)人類中性粒細(xì)胞功能的影響，結(jié)果表明，DEX不影響中性粒細(xì)胞的趨化吞噬作用和超氧化物酶的產(chǎn)生；也不影響中性粒細(xì)胞內(nèi)由于趨化因子的作用而導(dǎo)致的鈣離子濃度的增加，故DEX可以安全地用于患有感染、敗血癥及系統(tǒng)性炎癥的患者。隨后，Taniguchi等〔20〕研究了DEX對(duì)內(nèi)毒素血癥休克老鼠死亡率和炎癥反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用DEX后，老鼠的死亡率由94%下降到44%，而且應(yīng)用DEX后，血漿中TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子明顯下降。Qiao等〔21〕給患有急性且嚴(yán)重?cái)⊙Y的小鼠應(yīng)用DEX和咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜，小鼠死亡率由90%分別降低至20%和30%。死亡率的降低是由于DEX和咪達(dá)唑侖均降低了TNF-α的表達(dá)。但是相比于咪達(dá)唑侖，DEX還能降低IL-6水平及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)-3的表達(dá)。將DEX應(yīng)用于老年患者腹部手術(shù)中，炎癥介質(zhì)因子TNF-α、IL-6的釋放也明顯減少，POCD的發(fā)生也因此而降低〔22〕。

以上研究均提示，DEX在發(fā)揮其鎮(zhèn)靜作用的同時(shí)，還有抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用。右旋美托咪啶抑制炎癥介質(zhì)釋放可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：激活膽堿能抗炎通路、下調(diào)NF-κB表達(dá)的炎癥途徑、抑制Toll受體2，4/NF-κB/促絲裂原激活蛋白激酶(TLR-2，4/NF-κβ/MAPKs)炎癥通路。因此，DEX通過(guò)抗炎作用可以減少POCD的發(fā)生。

3 DEX抑制神經(jīng)元凋亡

Tanzi〔23〕研究發(fā)現(xiàn)，POCD與阿爾茨海默病(AD)發(fā)病都與神經(jīng)元突觸丟失及突觸功能障礙有關(guān)。目前基礎(chǔ)研究表明：全麻藥可以引起發(fā)育期嚙齒類和靈長(zhǎng)目類動(dòng)物大腦的結(jié)構(gòu)改變，并導(dǎo)致長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙〔24～26〕。研究發(fā)現(xiàn)〔27〕，全身麻醉藥物作用于發(fā)育中的大鼠后，可通過(guò)藥物對(duì)神經(jīng)突觸的毒性作用，誘發(fā)炎性細(xì)胞因子的釋放，使腦部神經(jīng)細(xì)胞凋亡增多。這些藥物包括GABA受體的激動(dòng)劑(如異丙酚、異氟烷等)、NMDA受體阻滯劑〔如氯胺酮、一氧化二氮(笑氣)、氙氣等〕及對(duì)這兩類受體均有作用的藥物(如乙醇等)。全麻藥引起發(fā)育期大腦退行性病變包括誘導(dǎo)發(fā)育期神經(jīng)元凋亡、影響突觸可塑性及神經(jīng)前體細(xì)胞增殖和分化等，從而影響發(fā)育期及成熟期大腦的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致長(zhǎng)期的學(xué)習(xí)和記憶功能障礙。POCD與AD存在某些相同的病理改變。那么，高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白(tau蛋白)的表達(dá)增加可能會(huì)增加POCD的發(fā)生〔28〕。Planel等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)麻醉和Tau蛋白變化有關(guān)聯(lián)，但Tau蛋白磷酸化并不是麻醉本身引起的，而是麻醉中低溫抑制了磷酸酯酶活性并繼發(fā)tau蛋白過(guò)度磷酸化，這也許是POCD發(fā)生的可能原因。Zhang等〔30〕用缺血缺糖誘導(dǎo)C6神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，然后再用DEX來(lái)干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：C6細(xì)胞的活力由48.8%上升至67.4%。而DEX這一作用的發(fā)揮主要是通過(guò)激活I(lǐng)2咪唑啉受體-磷脂酰肌醇3蛋白激酶-蛋白激酶B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而抑制了糖原合成激酶(GSK)-3β的活性。CSK-3β是Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵蛋白激酶，一旦GSK-3β的活性受抑制，那么Tau蛋白磷酸化就減少，神經(jīng)細(xì)胞的功能就能得到更好的發(fā)揮。Sanders等〔31〕研究也發(fā)現(xiàn)，DEX能抑制異氟烷誘導(dǎo)的Caspase-3的表達(dá)，增加B細(xì)胞淋巴瘤/白血病Bcl-2和磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(pERK)蛋白的表達(dá)。

故DEX能夠抑制促細(xì)胞凋亡的蛋白酶，激活抗細(xì)胞凋亡的蛋白酶，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用，對(duì)預(yù)防POCD的發(fā)生起了一定的作用。

4 其 他

DEX作為新型高選擇性α2受體激動(dòng)劑，能更好地維持圍術(shù)期的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。施彩鳳等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)，0.5 μg/kg DEX行神經(jīng)外科手術(shù)全麻誘導(dǎo)，可明顯降低腦電雙頻指數(shù)值，較單用咪達(dá)唑侖組血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)更穩(wěn)定。術(shù)中平均動(dòng)脈壓<50 mmHg與術(shù)后認(rèn)知功能的降低有關(guān)〔33〕。術(shù)后精神障礙與術(shù)中或術(shù)后持續(xù)低血壓有關(guān)〔34〕。此外，DEX與其他全身麻醉藥物有協(xié)同作用，同時(shí)使用PEX，可以減少全身麻醉藥物的使用，進(jìn)而最大限度地降低了POCD的發(fā)生。

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