嬰兒早期呼吸道病毒感染與兒童期支氣管哮喘的關(guān)系

張國蘭 秦先明 王彩霞

（山東省榮成市石島人民醫(yī)院兒科，264309）

嬰兒早期呼吸道病毒感染與兒童期支氣管哮喘的關(guān)系

張國蘭 秦先明 王彩霞

（山東省榮成市石島人民醫(yī)院兒科，264309）

支氣管哮喘是兒童時期的常見病，其病因尚未完全清楚，目前的研究多認(rèn)為本病是呼吸道局部的慢性炎癥，而嬰兒早期的呼吸道病毒感染被認(rèn)為與這種慢性炎癥和呼吸道功能失調(diào)密切相關(guān)。本文總結(jié)了近年來的相關(guān)研究，就嬰兒早期呼吸道病毒感染與兒童期支氣管哮喘的關(guān)系做一綜述。

呼吸道合胞病毒；鼻病毒；基因；哮喘；毛細(xì)支氣管炎

支氣管哮喘是一組有可逆性、復(fù)發(fā)性呼吸道梗阻癥狀的綜合征，其病因目前認(rèn)為是呼吸道局部的慢性炎癥，表現(xiàn)為支氣管對各種刺激的高反應(yīng)性，臨床常見反復(fù)的噴嚏和咳嗽。美國肺臟協(xié)會的肺臟疾病數(shù)據(jù)（2006年）顯示，2003年美國＜18歲的兒童哮喘患者約有620萬人，其中130萬患者＜5歲；并且在＜15歲的住院治療患者中，哮喘急性發(fā)作是導(dǎo)致其住院治療的第3大病因。在已患有哮喘的兒童中，呼吸道病毒感染是導(dǎo)致噴嚏癥狀的重要原因[1]。近年來，關(guān)于嬰兒早期呼吸道病毒感染與后期的呼吸道功能失調(diào)和支氣管哮喘關(guān)系的研究較多，其中對呼吸道合胞病毒的作用報(bào)道較多[2]，隨著研究的深入，對鼻病毒的研究也越來越多[3]。筆者現(xiàn)將嬰兒早期呼吸道病毒感染與兒童期支氣管哮喘的關(guān)系做一簡要綜述。報(bào)告如下。

1 病毒性毛細(xì)支氣管炎的流行病學(xué)調(diào)查

1.1 呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）RSV是導(dǎo)致嬰兒噴嚏癥狀的主要原因，約70%的嬰兒在1歲之前感染過RSV，絕大部分嬰兒在2歲之前至少感染過1次RSV[4]。在20%～30%的嬰兒中，RSV是導(dǎo)致下呼吸道嚴(yán)重感染的典型病原體，如毛細(xì)支氣管炎。在美國，毛細(xì)支氣管炎是嬰兒下呼吸道感染住院治療的主要病因[4]。

1.2 鼻病毒（Rhinovirus, RV） 直至最近幾年，鼻病毒導(dǎo)致的毛細(xì)支氣管炎才被人們廣泛認(rèn)識。因?yàn)楸遣《臼菍?dǎo)致普通感冒的病原體，所以，以往多認(rèn)為其能引起上呼吸道感染，但是隨著研究的深入，已經(jīng)證實(shí)其能引起下呼吸道感染，并且是毛細(xì)支氣管炎（甚至是支氣管哮喘）的病因，其致病率與RSV相似[6]。

2 呼吸道病毒感染后的免疫改變與支氣管哮喘的關(guān)系

很多學(xué)者從不同方面進(jìn)行了嬰兒早期呼吸道病毒感染與以后的支氣管哮喘關(guān)系的研究。出生＜10 d的雪貂感染RSV 4～8周后，出現(xiàn)了呼吸道平滑肌神經(jīng)支配的改變，即膽堿能神經(jīng)纖維對刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，這種改變在24周時得到恢復(fù)；但是通過非腎上腺素能-非膽堿能纖維支配的支氣管皮滑肌松弛反應(yīng)在24周后仍沒有恢復(fù)。因此，筆者認(rèn)為，在呼吸道正常調(diào)節(jié)機(jī)制的建立過程中，病毒感染介導(dǎo)的呼吸道免疫損傷具有深遠(yuǎn)影響[7]。

另外一項(xiàng)關(guān)于RSV感染的大鼠模型研究表明，雖然7 d后RSV在大鼠的肺臟被清除，但是其導(dǎo)致的慢性炎癥過程（淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤等改變）在第154天時仍然存在，同時有證據(jù)表明，氣道的高反應(yīng)性在第154天時也存在[8]。

免疫細(xì)胞水平對病毒感染的反應(yīng)也具有時間依賴性，有人將出生＜7 d的大鼠感染RSV，12周時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)再次接觸RSV后，大鼠表現(xiàn)為明顯的Th2反應(yīng)，而那些在出生后第4周和第8周才感染RSV的青年大鼠則沒有出現(xiàn)類似反應(yīng)[9]。另外，關(guān)于人類的幾項(xiàng)研究提示，RSV感染后引起的T細(xì)胞記憶可能影響到以后對再次感染和其他病毒感染的免疫反應(yīng)[10]。

3 臨床資料

3.1 環(huán)境因素 暴露于煙草環(huán)境中是已知的危險(xiǎn)因素之一，能夠增加毛細(xì)支氣管炎的易感性和嚴(yán)重性。研究顯示，有被動吸煙史的嬰兒較對照組嬰兒的毛細(xì)支氣管炎發(fā)病率明顯升高，有RSV感染者

病情更加嚴(yán)重[11,12]。

3.2 臨床過程 有急性毛細(xì)支氣管炎住院史的患者，以后發(fā)生噴嚏和哮喘的幾率會升高，并且隨著時間推移逐漸下降，在一項(xiàng)長達(dá)3.5年的前瞻性研究中，81例患有急性毛細(xì)支氣管炎住院史的兒童在隨后的幾年中，69%發(fā)生過下呼吸道癥狀[13]。因此，即便是在考慮了過敏性疾病和哮喘家族史的基礎(chǔ)上，嬰兒早期RSV感染的毛細(xì)支氣管炎仍是將來發(fā)生噴嚏和哮喘癥狀的危險(xiǎn)因素，而且有過RSV感染的兒童過敏性疾病的發(fā)生率也較正常兒童高[14]。另外一些在年長兒和青年的研究中未能證實(shí)RSV感染和哮喘的關(guān)系[15]。

3.3 治療和預(yù)防 從以上的研究不難看出，人們在試圖證實(shí)一個時期，在這段時間內(nèi)的呼吸道病毒感染可能導(dǎo)致以后的過敏癥狀和支氣管哮喘；另外，通過適當(dāng)?shù)闹委熁蝾A(yù)防延遲了呼吸道的病毒感染，能否降低噴嚏和支氣管哮喘的發(fā)病率呢？三氮唑核苷（ribavirin）是廣譜的抗病毒藥，除具有抑制RSV特異性IgE產(chǎn)生的作用外，并未能顯著改善RSV感染毛細(xì)支氣管炎患兒的病情和病程[16]。因此，除了能部分改善患兒呼吸道梗阻癥狀外，研究并未能證實(shí)應(yīng)用了三氮唑核苷的RSV感染患者，在以后的呼吸道或肺臟疾病的發(fā)生率上，與未應(yīng)用三氮唑核苷患者之間的區(qū)別。

目前，尚沒有正式的能夠預(yù)防RSV感染的疫苗應(yīng)用于臨床，但是，RSV免疫球蛋白作為一種被動免疫措施得到了較多應(yīng)用，能夠縮短患者的住院時間[17]。

一項(xiàng)多中心前瞻性研究表明，193例早產(chǎn)兒在他們的第一個RSV感染季節(jié)里應(yīng)用了RSV特異性抗體（治療組），與231例未應(yīng)用RSV特異性抗體的早產(chǎn)兒相比，在第12個月時，治療組發(fā)生復(fù)發(fā)性噴嚏的風(fēng)險(xiǎn)降低了64%，并且將來呼吸道疾病的患病率也顯著降低[18]。

4 總結(jié)和展望

綜上所述，除了早期預(yù)防呼吸道病毒感染外，改變病毒感染初期的免疫反應(yīng)過程，將是治療復(fù)發(fā)性呼吸道疾病和支氣管哮喘的重要措施。一種新型的RSV單克隆抗體已經(jīng)在鼠類模型中試驗(yàn)，結(jié)果顯示，其能夠降低呼吸道的梗阻癥狀和預(yù)防氣道高反應(yīng)性[19]。預(yù)計(jì)在未來，新型病毒疫苗（抗RSV、RV等）的發(fā)展前景將非常廣闊。

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2013-10-24）

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