藥物臨床試驗受試者權益保護的述評及策略探討

鄭 君

藥物臨床試驗受試者權益保護的述評及策略探討

鄭 君

（首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院科教處，北京 100005，zheng_jun2008@yeah.net）

闡述了藥物臨床試驗受試者權益保護的歷史與發(fā)展的背景，全面介紹了受試者應享有的受尊重權、知情權、自主決定權、隱私權、補償權、免費治療權以及賠償權等主要權益，并對其概念和特點進行了界定和詮釋。進一步針對不同分期的藥物臨床試驗的特點，分析受試者權益沒有得到完善保護的方面。在已有的歷史經驗教訓基礎上，分析不同分期藥物臨床試驗的受試者權益保護的薄弱環(huán)節(jié)，探討受試者權益保護的改善策略，包括：加強教育培訓及宣傳；完善倫理審查管理機制；建立風險保障機制。

藥物臨床試驗；受試者；權益保護；策略

藥物臨床試驗，指在人體進行藥物療效與安全性的試驗研究，試驗研究藥物的不良反應及/或藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以期證實或揭示試驗藥物的作用。［1］它屬于探索性研究，是為發(fā)展和促進可被普遍化的知識而設計的一類活動。臨床治療是為改善個體患者健康而進行的醫(yī)學干預，為特定患者提供診斷治療或預防手段，是有利于患者的醫(yī)學干預。

顯然，藥物臨床試驗預期后果的不確定性和健康風險遠遠大于臨床治療的相關指標，受試者作為不可或缺的試驗對象承擔著不可預見的風險，為醫(yī)藥事業(yè)和人類健康做出了巨大的貢獻，故對其相關權益保護的必要性更為突出，意義更為鮮明。由于受試者的招募來源絕大部分是所在研究機構的患者，因而文中探討的藥物臨床試驗受試者權益的許多問題常與臨床治療中的患者權益相關。［2］

1 藥物臨床試驗受試者權益保護的歷史與發(fā)展

1.1 受試者權益保護機制的產生

早在19世紀，西方國家就已經開始關注醫(yī)學研究中受試者權益的保護。美國“黃熱病合同”是已知的醫(yī)學研究領域最早關注受試者權益的案例。19世紀末，美國沃爾特里德開展了黃熱病研究。當時，人們不能確認黃熱病是否及如何由蚊子傳播。為此，里德進行了一系列研究，讓蚊子有意叮咬研究組成員，一名成員死于黃熱病后，其他成員決定不再冒險。里德決定招募西班牙工人做受試者，并與其簽訂了一份合同，合同淡化了試驗的風險，卻詳細介紹了誘人的經濟補償條款，并承諾了空洞的醫(yī)療救助。［3］“黃熱病合同”是最早以文件形式來確定受試者權益的研究案例，是受試者權益保護工作的開端。

1.2 侵犯受試者權益的人道主義災難

藥物臨床試驗可以造福人類，但有些試驗也會傷害受試者。例如，慘無人道的德國納粹進行的人體試驗和滅絕人性的日本731部隊試驗對受試者的故意傷害；美國的塔斯基吉梅毒試驗、柳溪醫(yī)院的肝炎試驗、猶太人慢性病醫(yī)院癌癥試驗和我國的人參丸試藥致人死亡案件對受試者的隱瞞、欺騙、強迫等形式的傷害；我國的拜耳試藥致受試者休克案和江蘇省首例試藥者維權案對受試者的無意傷害。

上述研究造成受試者致病、致殘、甚至死亡，其后果無法逆轉和補償，嚴重違反了倫理原則和規(guī)范。正如現(xiàn)代試驗醫(yī)學之父克勞德·貝爾納（Claude Bernard）提到“醫(yī)學的原則是決不在人體上進行可能有任何傷害的試驗，即使其結果可能有利于科學進步（例如對他人的健康）”，盡管傷害受試者可能有益于整個人類，但絕對是錯誤的。

1.3 受試者權益保護在國際和國內的若干共識

受試者的權利、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮。在藥物臨床試驗的過程中，受試者的個人權益需要得到保障。第二次世界大戰(zhàn)期間法西斯所作的一系列慘絕人寰的事件，促成了1946年《紐倫堡法典》的誕生。該法典提出了知情同意必要性以及對社會的公益性等原則，正式確立了“受試者權益必須得到保障”的倫理準則，并通過陸續(xù)出臺的相關規(guī)定形成了共識。

繼《紐倫堡法典》之后，2013年修訂的《赫爾辛基宣言》《貝爾蒙報告》《世界人權宣言》《涉及人的生物醫(yī)學研究的國際倫理準則》《臨床試驗管理規(guī)范指導原則》、美國《普通規(guī)則》［4］和我國的《藥品臨床試驗管理規(guī)范》《涉及人體的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法（試行）》及《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》等倫理規(guī)范和法律條例相繼出臺，對受試者權益保護做出了重要作用。

2 藥物臨床試驗受試者的主要權益

藥物臨床試驗受試者享有多種權益，如受尊重權、知情權、自主決定權、隱私權、補償權、免費治療權以及賠償權等。

2.1 受尊重權

受試者作為個體所享有的基本人格權不應因參加藥物臨床試驗而被忽視。受試者與研究者的人格權是平等的，享有被尊重、被關心和得到一視同仁待遇的權益。研究者不得利用自己的醫(yī)學背景和地位優(yōu)勢輕視受試者。［5］《赫爾辛基宣言》聲明“從事醫(yī)學研究的醫(yī)師要遵循尊重生命、健康、尊嚴、正直、人的自主決斷、隱私權和對個人研究主題的保密等原則。”

因而藥物臨床試驗不應只關注生物學和醫(yī)學的快速發(fā)展，也要意識到受試者作為獨立的個體同時也是人類種族的一員需要被尊重，要充分重視受試者尊嚴的維護，采取有效措施防止濫用醫(yī)學損害受試者權益。

2.2 知情權

知情權指受試者享有了解試驗真實充分信息的權利。［6］《紐倫堡法典》第一條就指出“受試者必須對試驗有充分的知識信息和理解”。知情由信息和理解兩要素組成，要求研究者向受試者告知真實的、充分的能夠被正確理解的必要信息，使受試者清楚了解藥物臨床試驗的研究性質、目的、方法、過程、預期的利益、可能的風險及不適、可供選用的其他治療方法、試驗補償和賠償、保密措施以及申訴渠道等。［7］

知情權有兩大特征：第一，知情是一個教育過程，通過向受試者解釋和說明，幫助其理解相關信息。第二，知情具有持續(xù)性。除在受試者參加藥物臨床試驗前，將相關情況充分告知，也要在試驗過程中，將試驗實施進展和受試者疾病情況實時告知，并在試驗結束后，將試驗研究和應用的新進展及時告知受試者。

2.3 自主決定權

自主決定權指受試者在充分知情的基礎上，根據自己對疾病的認知理解，將可供選擇的診治方案和藥物臨床試驗進行利弊權衡后，自行做出相關決定的權利。［8］其決定包括是否參加試驗、是否繼續(xù)參加試驗、是否同意將研究數(shù)據用于其他研究等內容。《世界生物倫理與人權宣言》聲明“應當尊重人們在負責并尊重他人自主權的前提下自己作出決定的自主權。”

自主決定權包括兩層含義：第一，受試者意思表達的能力。如果受試者本人沒有知情能力，無法行使自主權，可征得其委托代理人的知情同意。第二，受試者意思表達的自由自愿。［9］研究者不能對受試者做出威脅、強迫或利誘等行為，影響受試者的決定。［10］

2.4 隱私權

隱私權指受試者享有個人資料、疾病情況、病情進展等相關信息受到保護的權利。［11］《赫爾辛基宣言》指出“給予受試者隱私權和個人信息保密權是從事醫(yī)學科研的醫(yī)務人員的職責。”

隱私權對應的是保密的義務，義務主體是研究者。在進行一項藥物臨床試驗時，研究者需承諾對受試者的相關信息不泄露、不外傳、不用做商業(yè)活動，并采取任何有效的預防措施。

2.5 補償權

補償權指受試者享有參加臨床試驗而獲得合理報酬的權利。受試者參加藥物臨床試驗需要承擔時間、經濟、健康和精神風險等成本，因而，藥物臨床試驗應為受試者提供誤工、交通等事項的補償。［12］《生物醫(yī)學研究審查倫理委員會操作指南》和我國《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》均規(guī)定研究應考慮對受試者的補償，其形式包括金錢、服務、禮物、醫(yī)療保健服務等。

藥物臨床試驗應當制定適宜的受試者補償方案，綜合考慮當?shù)氐纳鐣⒔洕h(huán)境和受試者的條件，避免補償對受試者造成利誘。需要注意的是，針對某種暫無有效治療適應癥的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，應當在試驗藥物上市前，持續(xù)為受試者提供試驗藥物，防止受試者的疾病惡化。

2.6 免費治療權和賠償權

免費治療權和賠償權是指受試者的健康、生命、精神等方面因參加臨床試驗而遭到損害時，受試者享有得到免費治療和賠償?shù)臋嗬＃?］《涉及人的生物醫(yī)學研究國際倫理準則》指出“研究者必須確保：如果受試者因參加試驗受到損害，其有權利和足夠的條件得到對該損害的免費醫(yī)治、經濟補償或其他方面的救助，以公平地彌補試驗對他們造成的損傷、喪失能力或殘疾等傷害。如果受試者因參加研究而導致其死亡，其法定繼承人有權得到賠償。研究者不得要求受試者放棄賠償權利。”

研究者應在試驗操作前考慮對受試者的治療和賠償問題，制定周密的方案和完善的應急措施。需要注意的是，受試者因參加試驗受到損害既包括臨床試驗過程中出現(xiàn)的損害，也包括試驗結束后出現(xiàn)的與試驗相關的損害。

3 藥物臨床試驗的分期和受試者權益保護重點

藥物臨床試驗常被分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，每期臨床試驗的設計和目的不同。［13］

3.1 Ⅰ期臨床試驗

Ⅰ期臨床試驗是對試驗藥物開展的初步臨床藥理學、人體安全性評價及藥物代謝動力學試驗。Ⅰ期臨床試驗通常在20～30例健康志愿者或患者中開展。Ⅰ期臨床試驗應著重保護受試者的受尊重權。由于Ⅰ期臨床試驗是試驗藥物首次應用于人體，存在許多未知的風險因素，因此應當嚴格按照試驗方案密切觀察受試者的狀況。對參加此類型試驗的受試者的生命、健康和安全給予充分的尊重。一旦發(fā)生威脅受試者生命、健康和安全的不良事件或嚴重不良事件，及時給予妥善處理和治療。

3.2 Ⅱ期臨床試驗

Ⅱ期臨床試驗是對試驗藥物治療作用開展初步評價，著手確定試驗藥物的目標適應證。Ⅱ期臨床試驗通常以小范圍的人體試驗為主，要求患者例數(shù)不低于100例。

Ⅱ期臨床試驗需注意保護受試者的受尊重權和賠償權。Ⅱ期臨床試驗需要設計不同劑量組和治療方案，以便找出試驗藥物的有效劑量范圍和最佳治療方案。不同劑量的風險難以估量，劑量過小會延誤疾病治療，劑量過大會造成較大的腎臟損害。因此，Ⅱ期臨床試驗要關注受試者受尊重權和賠償權，盡最大努力保證受試者的健康。一旦發(fā)生與Ⅱ期臨床試驗相關的損害，及時給予相應的賠償。

3.3 Ⅲ期臨床試驗

Ⅲ期臨床試驗是對試驗藥物治療作用進行確證。其目的是進一步確定藥物對目標適應證的治療作用和安全性，為藥物最終通過注冊提供充分依據。Ⅲ期臨床試驗通常以較大范圍的人體試驗為主，要求患者例數(shù)不少于300例。

Ⅲ期臨床試驗應注意著重保護受試者的知情權。Ⅲ期臨床試驗常使用安慰劑對照的設計。學者觀點和研究表明研究者往往擔心向受試者說明可能有一定概率服用的是安慰劑并因此延誤治療后，會導致患者產生排斥心理，從而影響試驗的入組進度。［14］因此，很多情況下研究者避重就輕，強調試驗的好處與益處，淡化試驗的潛在風險。更有甚者，并不告訴受試者他們正在參與一項研究。［15］出現(xiàn)受試者已簽署知情同意書卻并不知情的現(xiàn)象。［16］因此，對參加此類型試驗的受試者，要特別注意保護其知情權。

3.4 Ⅳ期臨床試驗

Ⅳ期臨床試驗是進一步考察試驗藥物的安全性和有效性，屬于上市后研究。其目的是評價試驗藥物在人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。Ⅳ期臨床試驗一般以大范圍的人體試驗為主，通常要求有2000例以上的樣本量。

Ⅳ期臨床試驗需注重保護受試者的補償權。Ⅳ期臨床試驗通常采用開放試驗的設計，涉及的受試者人群數(shù)目大、覆蓋范圍廣。有些申辦者為了節(jié)約成本，要求受試者承擔試驗藥物、實驗室檢查、體格檢查、生命體征等相關費用，增加了受試者的經濟負擔。Ⅳ期臨床試驗應盡量避免這種促銷性質的商業(yè)因素，給予受試者適當?shù)膱蟪辍?/p>

4 藥物臨床試驗受試者權益保護策略

4.1 探索以增強受試者權益保護意識為目的的教育培訓及宣傳機制

針對藥物臨床試驗受試者權益保護，試驗的實施者（主要研究者和研究人員）、試驗對象（受試者）、試驗的監(jiān)管者（倫理委員會成員）均需接受相關教育培訓，并以教育培訓作為促進三者溝通了解的主要宣傳機制。［17］培訓內容可以圍繞藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）、科研道德、醫(yī)學科普知識、生物醫(yī)學倫理學準則、相關法律法規(guī)等。培訓形式可以是專題講座、案例討論、交流互動等。培訓應當制定長期計劃，堅持開展，最終以一種制度的形式確定下來，從而不斷地促進藥物臨床試驗相關人員的倫理素質和意識的提升。

4.2 完善以落實受試者權益保護職能為目的的倫理審查管理機制

對于藥物臨床試驗來說，倫理委員會扮演著審批、監(jiān)督和管理三個角色。［18］保證倫理委員會工作的獨立、公正和及時十分必要。這需要從三個方面完善現(xiàn)有的倫理委員會工作機制：第一，倫理委員會工作環(huán)境的相對獨立自由。第二，倫理委員會工作的必要監(jiān)督。第三，倫理委員會審查制度的完善和更新。

4.3 建立以補償受試者權益損害情況為目的的風險保障機制

針對藥物臨床試驗的風險，建立保險制度。一旦發(fā)生與試驗相關的損害，由保險公司先予賠償，保障受試者的賠償權。政府可以鼓勵引導國內臨床試驗參加保險，對該類試驗適當加快審批速度，并在適宜的時機推出藥物臨床試驗強制保險的要求。［19］出臺以規(guī)范受試者權益保護措施為目的的相關法律法規(guī)。應針對藥物臨床試驗受試者權益的保護出臺相應法律法規(guī)。改變目前受試者權益保護法學判定主要依據《合同法》和《侵權責任法》現(xiàn)狀所導致的維權難、賠償力度低的困境。［20］

藥物臨床試驗中的受試者權益保護十分必要。隨著藥物研發(fā)事業(yè)的不斷蓬勃發(fā)展，藥物臨床試驗受試者權益保護工作將會遇到更多的問題。這些問題的解決需要學者和政府機構共同給予受試者這一弱勢群體更多的關注。

［1］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質量管理規(guī)范［EB/OL］http：∥www.sda.gov.cn/ ws01/CL0053/24473.html，2003-08-06.

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〔修回日期2014-11-08〕

〔編 輯 李恩昌〕

Review and Discussion of Strategy on Clinical Trials Participants'Rights Protection

ZHENG Jun
（Department of Science and Education，Affiliated Beijing Ditan Hospital to the Capital University of Medical Sciences，Beijing 10005，China，E-mail：zheng_jun2008@yeah.net）

This article has reviewed history and development of participants'rights protection，elaborated on definition and characteristics of participants'rights including respect，information，autonomy，privacy，freemedical treatment，compensation and othermain rights，analyzed theweakness of participants'rights protection in consideration of different stages of clinical trials and explored strategies of participants rights protection，including：strengthening education training and publicity；improving themanagement of ethical review mechanism；establishing risk security mechanism.

Clinical Trial；Participants；Rights Protection；Strategy

R-052

A

1001-8565（2014）06-0790-04

2014-08-01〕