環化小檗堿類似物A55的抗腫瘤活性及其機制研究

趙午莉 李陽彪 何紅偉 宋丹青 邵榮光

小檗堿(berberine)又叫黃連素，為中藥黃連中的主要生物堿。有多種藥理作用，臨床主要用于清熱、解毒、抗腸道細菌抗感染以及糖尿病的治療［1～3］。近年研究發現小檗堿(BBR)還具有抗腫瘤活性，體內外的抗腫瘤活性檢測表明其能夠特異性地抑制白血病、黑素瘤、表皮樣癌、肝癌、口腔癌、惡性膠質瘤等癌細胞的增殖而不影響正常細胞的生長［4～8］。本研究所在長期進行小檗堿類衍生物的研究中，基于對相關有機反應的深刻理解，合成并構建了一類未見報道的全新化合物結構——環化小檗堿(CBBR)，即在BBR分子中又駢合了一個芳香環。結構分析后發現CBBR不但與另一類具有顯著抗癌作用的生物堿——苯駢菲里啶類化合物結構相似，而且本身還具備BBR的分子結構，因此我們推測CBBR有可能為一類具有較強抗腫瘤作用的化合物，初步研究結果表明其對HCT116細胞的IC50為1．0μmol/L左右?；诖耍P者以CBBR為先導化合物較為系統地合成了30個化合物并對其抑瘤率進行了檢測，結果發現CBBR的8-位經基進行芳香?；?，引入鄰氟苯甲酰基合成的化合物A55具有更強的抗腫瘤活性，因此我們著重對A55的抗腫瘤活性以及其相應機制做了進一步的研究［9］。

材料與方法

1．細胞系及化合物:人肝癌細胞系 HepG2、SMMC7721、BEL7402、BEL7404、人乳腺癌細胞 MCF-7，人肺癌細胞系A549及人大腸癌細胞系HCT116和HT29由本實驗室保存;環化小檗堿及合成的相應衍生物A10～A50由筆者單位合成，結構及其合成路線見參考文獻［9］。

2．主要試劑:RPMI1640培養基(GIBCO);新生……