超敏C-反應(yīng)蛋白結(jié)合同型半胱氨酸預(yù)測急性缺血性腦卒中短期預(yù)后

劉小野，董浩，涂文軍，王屹，陳惠

超敏C-反應(yīng)蛋白結(jié)合同型半胱氨酸預(yù)測急性缺血性腦卒中短期預(yù)后

劉小野1，董浩2,3，涂文軍2,4，王屹2,4，陳惠2,3

目的 研究超敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)和同型半胱氨酸(HCY)水平與急性缺血性腦卒中短期預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。方法前瞻性研究189例首次發(fā)病的急性缺血性腦卒中患者。入院后進(jìn)行血清Hs-CRP、HCY水平檢測與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分。入院90 d后通過改良Rankin量表(mRS)測定短期功能結(jié)果。結(jié)果腦卒中組血清Hs-CRP和HCY水平顯著高于健康對照組(P<0.001)。調(diào)整NIHSS和年齡等其他危險(xiǎn)因素后，Hs-CRP和HCY是功能結(jié)果和死亡的獨(dú)立的預(yù)測因素。通過受試者操作特征曲線(ROC)曲線下面積分析，HCY和HS-CRP結(jié)合模型的預(yù)測準(zhǔn)確度明顯高于各生物標(biāo)志物單獨(dú)測量和NIHSS評(píng)分。結(jié)論Hs-CRP和HCY是腦卒中短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。組合模型可以提供額外的預(yù)后信息。

急性缺血性腦卒中；超敏C-反應(yīng)蛋白；同型半胱氨酸；預(yù)后；短期

腦卒中是一種嚴(yán)重威脅人類健康和生命的常見病。在中國，腦卒中是引起死亡和成人致殘第二常見的疾病[1]，它包括腦出血、腦梗死，其中以腦梗死為常見。及早地估計(jì)疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后可以有效地分配醫(yī)療資源以改善預(yù)后[2]。血清標(biāo)志物可以提高急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性。

炎癥過程參與腦卒中的發(fā)生和發(fā)展過程。心腦血管事件后炎癥標(biāo)志物與疾病預(yù)后有關(guān)。多項(xiàng)研究表明，C-反應(yīng)蛋白可以預(yù)測腦卒中患者的預(yù)后和死亡率[3-5]。有研究結(jié)果表明，血清C-反應(yīng)蛋白可以預(yù)測缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作[6]。Huang的研究表明超敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)與腦卒中嚴(yán)重程度成正相關(guān)；經(jīng)過校正驗(yàn)證程度，仍可以預(yù)測死亡[7]。血清同型半胱氨酸(HCY)水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。HCY和腦卒中發(fā)生的關(guān)系被很多研究提及，但結(jié)論仍沒有統(tǒng)一[9-11]。

AIS發(fā)病后血清Hs-CRP和HCY含量判斷預(yù)后的價(jià)值在不同人群中被證明[12-14]。但在中國人群中的研究相對較少[7,15]。本研究的目的就是在中國人群中研究AIS血清Hs-CRP和HCY水平與預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年2月1 日~2012年6月30日，北京市兩家醫(yī)院收治的189例AIS患者，其中男性117例，女性72例；中位年齡66(IQR:58~75)歲。所有患者均為首次發(fā)病，入院時(shí)間為發(fā)病24 h內(nèi)，經(jīng)臨床表現(xiàn)、癥狀體征、體格檢查及CT/MRI確診，符合全國第四屆腦血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病程72 h以內(nèi)；②肌力在4級(jí)以下；③首次發(fā)病或既往有腦卒中史但無遺留神經(jīng)功能缺損；④無意識(shí)障礙及抽搐史；⑤入組前未經(jīng)抗凝、溶栓等治療；⑥知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：缺血性心臟病病史、嚴(yán)重心臟并發(fā)癥、嚴(yán)重心律失常、繼發(fā)性高血壓、肝腎功能不全、慢性肺部疾病、急慢性炎癥、自身免疫性疾病或惡性腫瘤等。

對照組100例，為相同醫(yī)院門診健康體檢者，其中男性62例，女性38例；中位年齡65(IQR:56~75)歲。

兩組性別、年齡無顯著性差異(P>0.05)。

1.2 方法

入組時(shí)記錄患者的性別、年齡、危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高血脂、家族史、抽煙史、飲酒史等)。

腦卒中組和對照組第2天8:00留取靜脈血，離心后-80℃保留直到統(tǒng)一檢測。實(shí)驗(yàn)室檢測采用標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法。血清Hs-CRP和HCY的測量采用酶循環(huán)方法，利用BS800M全自動(dòng)生化分析儀(MindRay，廣東深圳)。批內(nèi)變異系數(shù)：HCY是1.9%~3.8%；Hs-CRP是1.5%~3.2%。批件變異系數(shù)HCY是2.4%~4.5%；Hs-CRP是2.1%~4.2%。正常人群中血清HCY和Hs-CRP中位值分別為12.4μmol/L和0.28 mg/dl。本實(shí)驗(yàn)室血清HCY和Hs-CRP的臨界值分別為15.0μmol/L和0.40 mg/dl。

評(píng)價(jià)指標(biāo)：入組時(shí)嚴(yán)重程度采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分[17]；腦卒中分類采用TOAST(Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment)標(biāo)準(zhǔn)[18]。患者腦梗死面積采用半定量方法：①小面積梗死(體積小于10 ml)；②中面積梗死(體積10~100 ml)；③大面積梗死(體積大于100 ml)。90 d時(shí)的功能性預(yù)后判斷采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)標(biāo)準(zhǔn)[19]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位區(qū)間，IQR)表達(dá)。組間百分比的比較采用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。不同變量之間的關(guān)聯(lián)分析采用Spearman's rank分析。血清標(biāo)志物和功能預(yù)后之間的關(guān)系采用Logistic回歸分析。回歸分析校正因素包括：性別、年齡、危險(xiǎn)因素、腦卒中嚴(yán)重程度和腦卒中分類。受試者操作特征曲線(Receiver Operating Characteristic Curves,ROC)用來判斷標(biāo)志物預(yù)測預(yù)后的準(zhǔn)確性。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

腦卒中組中，中位NIHSS評(píng)分7.0(IQR:5~12)分。90 d時(shí)，不良預(yù)后72例(38.1%，mRS評(píng)分3~6分)；117例(61.9%)患者具有良好的預(yù)后。25例患者死亡，死亡率13.2%。腦卒中組中位HCY含量顯著高于對照組[15.3(IQR:11.9~19.3)μmol/Lvs.12.4(IQR:10.2~15.0)μmol/L,P<0.0001)]，Hs-CRP含量也顯著高于對照組[0.44(IQR:0.21~1.50)mg/dlvs.0.28(IQR:0.17~0.40)mg/dl,P<0.0001)]。

血清Hs-CRP和HCY含量與NHISS成顯著正相關(guān)(r=0.273,P<0.0001;r=0.426,P<0.0001)。血清Hs-CRP和HCY之間存在適度相關(guān)性(r=0.218,P=0.003)。見圖1~圖3。血清Hs-CRP含量與年齡不相關(guān)(r=0.102,P>0.05)，而血清HCY含量與年齡成正相關(guān)(r=0.232,P<0.0001)。血清Hs-CRP含量與梗死面積成正相關(guān)(r=0.259,P<0.0001)。中位Hs-CRP含量在小、中、大梗死面積中的數(shù)值分別為0.24 mg/dl(IQR:0.15~0.65)、0.45 mg/dl(IQR:0.26~1.43)、0.74 mg/dl(IQR:0.55~1.65)(P<0.0001)。HCY不存在這種關(guān)聯(lián)性。

圖1 NHISS與HCY的相關(guān)性

圖2 NHISS與Hs-CRP的相關(guān)性

圖3 Hs-CRP和HCY的相關(guān)性

不良預(yù)后患者血清Hs-CRP和HCY含量顯著高于良好預(yù)后患者(P<0.001)。見表1。多因素回歸分析表明，Hs-CRP和HCY是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別為2.52(95%CI:1.24~4.63)和1.24(95%CI:1.10~1.39)。通過ROC分析，HCY曲線下面積0.83(95%CI:0.77~0.89)，預(yù)測能力優(yōu)于性別、年齡、Hs-CRP和NIHSS評(píng)分等因素。見表2。HCY和Hs-CRP聯(lián)合模型曲線下面積0.85(95%CI:0.79~0.92,P<0.0001)，預(yù)測能力優(yōu)于NIHSS評(píng)分。

死亡患者血清Hs-CRP和HCY含量高于生存者(P<0.05)。見表1。多因素回歸分析表明，Hs-CRP和HCY是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別為1.85(95%CI:1.45~2.35)、1.14(95%CI:1.03~1.27)。通過ROC分析，HCY曲線下面積0.82(95%CI:0.72~0.90)，預(yù)測能力優(yōu)于性別、年齡、Hs-CRP和NIHSS評(píng)分等因素。見表2。HCY和Hs-CRP聯(lián)合模型曲線下面積0.84(95%CI:0.76~0.91,P<0.0001)，預(yù)測能力優(yōu)于NIHSS評(píng)分。

表1 Hs-CRP和HCY預(yù)測卒中90 d預(yù)后[中位數(shù)(IQR)]

表2 ROC分析

3 討論

本研究同時(shí)評(píng)估血清Hs-CRP和HCY水平預(yù)測AIS患者90 d功能結(jié)局和死亡率，發(fā)現(xiàn)HCY是功能性結(jié)果和死亡AIS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，可以增加NHISS評(píng)分的預(yù)測信息。此外，Hs-CRP是功能轉(zhuǎn)歸和死亡患者AIS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，但不能增加NHISS評(píng)分的預(yù)測信息。本研究證明，Hs-CRP水平升高與病灶大小、神經(jīng)功能缺損(NIHSS評(píng)估)有關(guān)，并反映疾病的嚴(yán)重程度。另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是Hs-CRP和HCY聯(lián)合利用可以提高單個(gè)指標(biāo)的判斷預(yù)后效率，優(yōu)于NIHSS評(píng)分。見表2。

Hs-CRP和HCY在AIS患者中的預(yù)后價(jià)值仍然有爭論。本研究發(fā)現(xiàn)Hs-CRP是功能結(jié)果的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物。本研究結(jié)果與以前的報(bào)道[7,12-13]結(jié)果一致。此外，本研究證明HCY也可以被看作是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志物。以往的研究結(jié)果并不一致[12-14,20]。最近的一項(xiàng)研究表明，葉酸缺乏的小鼠HCY升高的水平與腦部病變的大小有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)HCY水平與腦梗死的體積之間無相關(guān)性。Haapaniemi等的發(fā)現(xiàn)[21]與本研究結(jié)果相一致。

因?yàn)槟X卒中嚴(yán)重程度與腦卒中預(yù)后相關(guān)，Hs-CRP和HCY與不良預(yù)后相關(guān)并不奇怪。但校正嚴(yán)重程度等危險(xiǎn)因素后，Hs-CRP和HCY水平仍與預(yù)后密切相關(guān)，這說明較高的Hs-CRP和HCY水平可能存在引起不良預(yù)后的其他機(jī)制。Hs-CRP作為單獨(dú)的血管事件的預(yù)測價(jià)值較低；但它的預(yù)后價(jià)值可能涉及其作為一種急性期反應(yīng)物及其與不良預(yù)后的其他潛在因素相關(guān)，如感染或一般醫(yī)療質(zhì)量下滑[22]。此外在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中C-反應(yīng)蛋白有助于動(dòng)脈粥樣硬化和促凝狀態(tài)[23]。

HCY與不良預(yù)后的機(jī)制不明，炎癥過程可能涉及其中[8,24]。本研究還發(fā)現(xiàn)，有HCY和Hs-CRP(r=0.218,P=0.003)水平呈正相關(guān)。然而，補(bǔ)充葉酸1年能使HCY升高的濃度略有降低，但不會(huì)對炎癥反應(yīng)有影響[25]。在大鼠中，高濃度的HCY與增加的頸動(dòng)脈的滲透性有關(guān)，這可能會(huì)影響在動(dòng)脈壁[26]的低密度脂蛋白和血管內(nèi)積累。HCY毒性也是其中可能的原因。其毒性是該化合物對蛋白質(zhì)結(jié)合的結(jié)果，從而改變它們的功能[27]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過N-HCY修飾的蛋白質(zhì)可以作為新抗原，激活觸發(fā)的炎癥反應(yīng)。

然而，數(shù)據(jù)的解釋必須謹(jǐn)慎進(jìn)行。考慮到腦卒中病理變化，患者數(shù)量仍然很少。此外，這項(xiàng)研究沒有研究患者Hs-CRP和HCY含量何時(shí)升高以及持續(xù)時(shí)間。其次，研究方案并沒有包括長期臨床結(jié)果的影響。最后，未檢出血清維生素B12和葉酸的水平，這可能是本研究的潛在局限性。

盡管有其固有的局限性，我們謹(jǐn)慎地?cái)嘌裕谥袊鳤IS患者中，血清HCY和Hs-CRP是功能結(jié)局和死亡的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。組合模型(HCY和Hs-CRP)可提供額外的預(yù)后判斷信息。

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Prediction of Combination of High-sensitivity C-reactive Protein and Homocysteine on Short-term Outcomes of Patients with Acute Ischemic Stroke

LIU Xiao-ye,DONG Hao,TU Wen-jun,et al.Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China

ObjectiveTo explore the relationship of high-sensitivity C-reactive protein(Hs-CRP),homocysteine(HCY)levels and the short-term outcome of acute ischemic stroke(AIS).Methods189 patients with AIS were included.Serum Hs-CRP,HCY levels and National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS)were assessed after admission.Short-term functional outcome was measured by modified Rankin Scale(mRS)90 d after admission.ResultsThe serum Hs-CRP and HCY levels were significantly higher in AIS patients than in normal controls(P<0.001).Adjusting age and the NIHSS score,Hs-CRP and HCY were independent prognostic markers of functional outcome and death in patients with AIS.In receiver operating characteristic curve(ROC)analysis,the prognostic accuracy of combined model(HCY and Hs-CRP)was higher than that of biomarkers measured alone and the NIHSS score.ConclusionHs-CRP and HCY are independent predictors of short-term outcome and mortality afterAIS.Combined model may provide additional general prognostic information.

acute ischemic stroke;high-sensitivity C-reactive protein;homocysteine;prognosis;short-term

[本文著錄格式]劉小野，董浩，涂文軍，等.超敏C-反應(yīng)蛋白結(jié)合同型半胱氨酸預(yù)測急性缺血性腦卒中短期預(yù)后[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2014,20(4):347-350.

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.011

1.國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81071605)；2.首都醫(yī)科大學(xué)腦重大疾病實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(No.2012NZDJ02)。

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京市100050；2.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市100068；3.中國康復(fù)研究中心，北京市100068；4.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京市100068。作者簡介：劉小野(1982-)，男，北京市人，博士研究生，醫(yī)師，主要研究方向：疾病診斷和預(yù)后分析。通訊作者：陳惠。

R743.3

A

1006-9771(2014)04-0347-04

2013-11-25

2013-12-16)

·臨床研究·