降低中藥注射劑不良反應發生率的方法分析

姜秀杰

內蒙古興安盟人民醫院藥劑科，內蒙古興安盟137400

降低中藥注射劑不良反應發生率的方法分析

姜秀杰

內蒙古興安盟人民醫院藥劑科，內蒙古興安盟137400

目的探討中藥注射劑不良反應發生的原因，指導臨床的合理用藥。方法采用回顧性分析方法，對該院2011年1月—2013年12月收集的125例中藥注射劑ADR報告進行統計分析。結果造成中藥注射劑不良反應的原因各異，臨床用藥不規范是導致ADR發生的重要因素。結論只有加強中藥注射劑的臨床應用管理。規范用藥，才能降低ADR的發生率。

中藥注射劑；不良反應；發生率

隨著第一個中藥注射劑品種—柴胡注射液的出現，中藥的給藥途徑從口服轉為注射，擴大了中藥的使用范圍，發揮了生物利用度高、起效快的特點。中藥注射劑在品種增多和臨床廣泛使用的同時，相關的不良反應報道也逐漸增多。為了探討中藥注射劑不良反應發生的原因，指導臨床的合理用藥。該文通過對該院2011年1月—2013年12月收集的125例中藥注射劑ADR報告進行統計分析，以求達到降低ADR發生率，合理安全使用中藥注射劑的目的。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于該院收集并上報到國家藥品不良反應監測中心的125例中藥注射劑ADR報道。

1.2 方法

對125例中藥注射劑ADR報告，將患者的基本情況、既往ADR情況、藥品種類、給藥途徑、ADR報告類型、累及器官、臨床表現、轉歸、因果關系評價結果等，用Excel電子表格進行信息數據的統計處理，計數資料用百分數表示。

2 結果

2.1 ADR報告類型

從報告類型看，125例上報的不良反應報告中，屬于嚴重的10例，一般的115例。新的藥品不良反應30例，其中一般的28例，嚴重的2例。

2.2 性別及年齡分布

125例中藥注射劑ADR報告中，女性69人占55.20%，男性56人占44.80%，男女之比為1∶1.23，女性略高于男性。年齡最小7個月，最大85歲，其中，0～18歲38人，占30.40%，19～60歲42人，占33.60%，60歲以上45人，占36.00%。

2.3 既往藥品不良反應情況

125例ADR報告中，既往發生可疑藥品不良反應者5例，均為一般藥品不良反應。有藥物過敏史者8例（6.40%），無藥物過敏史者110例（88.00%），藥物過敏史不詳者7例（5.60%）。

2.4 藥品情況

125例報告共涉及中藥注射劑14個品種，按照發生例次由多到少依次排列為血必凈注射液、疏血通注射液、生脈注射液、痰熱清注射液、參麥注射液、茵梔黃注射液、刺五加注射液、康艾注射液、苦碟子注射液、舒肝寧注射液、喜炎平注射液、鴉膽子油乳注射液、注射用血栓通(凍干)、注射用血塞通(凍干)。根據對ADR報告表的分析及WHO藥品不良反應術語集，引起可疑藥品不良反應的中藥注射劑所累及的系統/器官共13個，皮膚、全身性、中樞及外周神經、交感副交感神經、呼吸、胃腸、神經紊亂、肌肉骨骼、泌尿、免疫功能紊亂、心外血管、心血管、血小板，出血和凝血障礙，以皮膚、全身性、中樞及外周神經為多。臨床表現占前10位的分別是皮疹、瘙癢、寒戰、惡心、發熱、呼吸困難、斑丘疹、皮膚變色、頭暈、心悸，其他有震顫、憋氣、換氣不足、嘔吐、抽搐、帶狀皰疹、腹瀉、高熱、高血壓、紅斑疹、肌肉骨骼痛、靜脈炎、局部麻木（口唇）、眶周水腫、排尿困難、皮炎、心前區痛、胸痛、厭食、腰背痛、紫癜性疹、紫紺。

2.5 聯合用藥情況

125例ADR中，聯合用藥的有26例（20.80%），其中有4例涉及3種中藥注射劑聯用，分別為參麥注射液+痰熱清注射液+疏血通注射液；冠心寧注射液+苦碟子注射液+參麥注射液；參麥注射液+痰熱清注射液+康艾注射液；醒腦靜+復方麝香注射液+血栓通注射液。

2.6 關聯性評價

根據國家藥品不良反應監測中心的ADR因果關系判斷標準，關聯性評價包括“肯定、很可能、可能、可能無關、待評價和無法評價六項”。判定的條件有4條：①用藥與不良反應的出現有合理的時間關系；②反應符合該藥已知的不良反應類型；③停藥或減量后，反應消失或減輕；④再次使用可疑藥品再次出現同樣反應。4條均符合的評價為“肯定”；符合前3條的評價為“很可能”；符合第1條的，其他不確定的評價為“可能”。目前在臨床中，對出現可疑不良反應的藥品，醫生多數的處理意見是“停藥觀察”，再次使用該藥物的占少數。因此，在關聯性評價中“很可能”的結果居多。在125例報告中評定為肯定6例（4.80%），很可能116例（92.80%），可能3例（2.40%）。

3 討論

3.1 患者因素與中藥注射劑不良反應發生率的關系

從統計結果看，ADR在各年齡段均有出現，且所占比例相近，說明ADR的發生具有普遍性，其中年齡＜18歲患者發生率占30.40%，60歲以上發生率占36.00%。其主要原因是嬰幼兒的臟器功能發育不健全，對藥物作用的敏感性高，藥物代謝速度慢，腎臟排泄功能差，藥物容易通過血腦屏障[1]，易發生ADR。人體隨著年齡的增長臟器功能退化，藥物代謝能力減退，易發生蓄積，并且合并疾病也較多，所以不良反應的發生率較高。女性的ADR發生率略高于男性，則與女性特有的生理周期和體質有關。

在125例ADR中，有藥物過敏史者8例（6.40%），無藥物過敏史者110例（88.00%），藥物過敏史不詳者7例（5.60%）。提示了詢問患者有無藥物過敏史的重要性。對既往有藥物過敏史和家族過敏史的患者應謹慎使用中藥注射劑，以減少藥害事件的發生。

3.2 藥物因素與中藥注射劑不良反應發生率的關系

此次調查中血必凈注射液和疏血通注射液引起的可疑ADR分別占24.8%和18.4%。《中國藥典》2010版一部附錄規定；“注射劑系指飲片經提取、純化后制成的供注人體內的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。”中藥注射劑藥效迅速，便于昏迷、急癥、重癥、不能吞咽或消化系統障礙患者使用[2]。很多中藥注射劑并不是由單一成分組成，如血必凈注射液是由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸組成，疏血通注射液的成分為水蛭、地龍。并且其中還包含了一些可使機體過敏的物質，如動植物蛋白，多肽等大分子物質，能直接導致過敏反應；另外有一些小分子化學物質，進入人體后與人體蛋白質結合，同樣引起機體過敏。對于從中藥飲片中提取有效成分或以有效部位制成的注射劑，其質量標準僅對單一成分含量進行了要求，而對其他大約10%的已知或未知成分難以控制，易導致ADR發生。

3.3 臨床用藥與中藥注射劑不良反應發生率的關系

3.3.1 “藥不對癥”增加不良反應的發生率中醫理論的精髓在于“辨證論治”。即在診療過程中既“辨病”又“辨證”，并通過“證候”進一步認識疾病。中醫理論認為，一種“病”可包括幾個不同的“證候”，不同的“病”在其發展過程中又可以出現相同的“證候”，因此，中醫治療往往采取“同病異治”或“異病同治”的“以證候為標準”的治療原則。這與西醫治療理論截然不同。該院大部分中藥注射劑是由西醫師開出的處方，西醫師在使用中藥注射劑時往往缺乏中醫辯證的理論，難免會出現“藥不對癥”的問題，這樣的結果必然會增加不良反應的發生。例如：痰熱清注射液只適用于風溫肺熱病屬痰熱阻肺證及風熱感冒等，對寒痰阻肺和風寒感冒則屬不對癥治療范疇。

3.3.2 不適當的聯合用藥增加不良反應的發生率臨床使用中藥注射劑時常有聯合用藥情況。該文125例ADR中聯合用藥占20.80%，其中不僅有4例為3種中藥注射劑聯用，還有中藥注射劑與西藥的序貫治療。有的科室在中西藥接續靜脈滴注時，并沒有用葡萄糖或生理鹽水進行沖管隔離。所以不排除因注射液混合使用而引起ADR的可能。中西藥合用或者兩種中藥注射劑接續靜滴，可因藥物在血液中混合發生化學反應、pH的改變等導致不溶性微粒的增加，阻塞微血管，造成機體的水腫、肉芽腫、靜脈炎、誘發過敏反應等，甚至對心、肺、肝、腎等重要器官造成損害，增加不良反應的發生率。

3.3.3 溶媒、滴速、中藥注射劑的用量和溶液稀釋濃度不適宜增加了ADR的發生率醫師在臨床用藥中往往忽視說明書中推薦的溶媒，尤其是對于糖尿病的患者，在靜脈滴注時，溶媒一律使用0.9%氯化鈉注射液。隨著氯化鈉注射液作為電解質的加入，以及溶液pH值的改變，中藥注射劑有效成分可隨著溶解度的降低而析出，不溶性微粒數量隨之增加。有報道，清開靈pH值為6.8～7.5，5%葡萄糖注射液的pH值為3.2～5.5，氯化鈉注射劑的pH值為4.5～7.0，故清開靈注射液在0.9%氯化鈉注射液中比在5%葡萄糖注射液中微粒數明顯少，燈盞細辛注射液與葡萄糖注射液配伍會析出黑色沉淀[3]；舒血寧注射液最好與5%的葡萄糖注射液配伍[4]。

滴速過快，或用藥劑量過大，或濃度過高，均可使瞬間進入靜脈的藥物過多，單位時間內進入體內的內毒素和微粒數量都有可能超過閾值，藥液刺激性也可能增大，從而引起一系列不良反應。尤其是對老年人、體質虛弱或敏感的患者更易引發過敏反應。目前大多數的中藥注射劑在藥品說明書中都對用藥的滴速進行了要求，如舒血寧注射液、冠心寧注射液、參麥注射液、茵梔黃注射液等均要求要嚴格控制滴注速度和用藥劑量。建議滴速＜40滴/min，一般控制在15～30滴/min。就是為了減少不良反應的發生。

3.4 中藥注射劑ADR的臨床表現及累及的系統

該院中藥注射劑ADR的臨床表現及累及的系統以皮膚損害為主（20.75%）。其次是全身性損害（16.98%）和中樞及外周神經損害（13.21%）。由于皮膚損害比較直觀、容易顯現，所以所收集的不良反應報告比較多。而發生在其他系統的ADR表現要與患者病情變化進行比較排除，對不良反應與藥物間的因果關系的評價比較復雜，因此，存在有一定的漏報率。

4 結論

通過對該院125例中藥注射劑ADR報告的分析，中藥注射劑不良反應發生的原因與臨床是否合理使用有重要的關系，臨床醫師在使用中藥注射劑時，要嚴格執行《中藥注射劑臨床使用基本原則》，注意中醫理論的功能主治和西藥的藥理作用、適應癥等概念的區別，避免僅憑借藥品說明書對適應癥的簡單描述而不經辯證論治盲目用藥，嚴禁隨意擴大適應癥以及超大劑量用藥，對中藥注射劑溶媒的選擇需參考說明書或研究文獻[5]。禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹慎聯合用藥，如確需聯合使用其他藥品時，應謹慎考慮與中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題[6]。加強對中藥注射劑臨床應用的規范管理，提高對中藥注射劑藥品不良反應的辨識，減少不良反應的發生，保證患者用藥安全。

[1]高清芳,劉高峰,汪復.臨床藥師工作指南[M].北京:人民衛生出版社, 2005:162.

[2]衛生部.中成藥臨床應用指導原則[S].國中醫藥醫政發[2010]30號.

[3]劉凱南,索娟,陳軍,等.2004-2008年醫：中藥注射劑不良反應報告分析[J].藥事組織,2010,19(8):74-75.

[4]張蓬華,肖森生,張靜,等.舒血寧注射液與五種注射液配伍后的穩定性考察[J].中國藥師,2009,12(2):259-260.

[5]閻愛榮,彭芳辰.10種中藥注射液的不良反應及相關因素分析[J].中國醫：藥學雜志,2008,28(9):765-766.

[6]衛生部.關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知[S].衛醫政發[2008]71號.

R285

A

1672-5654（2014）12（a）-0194-02

2014-08-28）

姜秀杰（1965-），女，蒙古族，吉林洮南人，本科，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。