冠心病新危險因素研究進展

陳學明褚娜

1.山東省棗莊市市中區人民醫：,山東棗莊277100；2.山東省棗莊市市中區疾控中心,山東棗莊277100

冠心病新危險因素研究進展

陳學明1褚娜2

1.山東省棗莊市市中區人民醫：,山東棗莊277100；2.山東省棗莊市市中區疾控中心,山東棗莊277100

冠心病是多因素共同作用的疾病,除傳統的危險因素外,近年的研究發現還與一些新的危險因素相關,如內脂素堯脂聯素堯抵抗素堯同型半胱氨酸堯胱抑素C堯脂蛋白葬等,在此將這些新的危險因素對冠心病的發病機制進行簡要的論述。

冠心病；新危險因素；研究進展

冠心病(CHD)是最常見心血管疾病之一,它嚴重危害了人類的健康,影響了人們的生活質量。眾所周知,冠心病是多機制堯多因素參與的復雜過程,目前公認的兩大發病機制為：脂質代謝紊亂和免疫炎癥學說[1]。且提出的冠心病危險因素多達200多種,包括已知的傳統危險因素,如年齡堯性別堯吸煙堯高血壓堯糖尿病堯血脂異常等,其中年齡堯性別為無法改變的危險因素,隨著年齡的增長,其發病率也在升高,但目前冠心病的發病有年輕化趨勢；在我國,男女患病比例約為2頤1,但是隨著女性雌激素水平的下降,其發病率明顯升高,絕經后發病率超過男性,也有研究表明,冠心病在女性單病種死亡原因中排第一,許多國家每年死于冠心病的女性數量超過男性。而且67%的女性猝死患者生前未曾發現冠心病[2]。隨著冠心病研究的逐步深入,研究發現其中有15%~20%的冠心病患者和25%的早發冠心病患者不具有傳統危險因素[3]。在無傳統危險因素的冠心病患者中,研究發現一些新的危險因素與之相關,如脂肪組織分泌的內脂素堯脂聯素和抵抗素堯同型半胱氨酸堯胱抑素C堯脂蛋白葬等,現將上述危險因子的研究進展綜述如下。

1 內脂素(Visfatin)

內脂素(Visfatin)又稱尼克酰胺磷酸核糖轉移酶(Nampt)堯前B細胞克隆增強因子(PBEF),是由脂肪細胞分泌的一種細胞因子。從冠脈粥樣斑塊的形成與進展,到易損斑塊的破裂均有炎癥介質的參與[4],而且許多炎癥因子與心血管事件密切相關。有研究表明,內脂素可通過抑制半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶8和半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶3的活性抑制中性粒細胞的凋亡,從而起到延長中性粒細胞生存時間的作用；內脂素可在白脂肪組織中的巨噬細胞中高度表達,而后者作為主要成分參與了炎癥反應過程；內脂素表達不足可影響T淋巴細胞和B淋巴細胞的產生,還能減弱細胞抗御遺傳毒性堯氧化應激的能力,很多研究均表明內脂素是一種重要的促炎性因子。研究表明[5],內脂素參與了冠狀動脈粥樣硬化的形成,其機制可能為：淤內脂素作為重要的促炎性因子,促進血管炎癥反應的發生與延長；于內脂素能調節體內某些酶的活性,使血管平滑肌細胞的成熟速度加快,導致血管增生堯內皮功能紊亂；盂在脂肪組織的分化與合成過程中,內脂素能調節脂肪細胞的生長周期和脂質代謝,有導致脂代謝紊亂的作用；榆近年來發現基質金屬蛋白酶(MMP)能使粥樣斑塊的纖維帽變薄,促使斑塊的不穩定發展,MMP高表達可導致斑塊破裂堯出血堯血栓形成等急性心血管事件的發生[6],Adya等[7]發現內脂素能減少MMP組織抑制因子(TIMP)-1和TIMP-2的合成,促進(MMP)-2和MMP-9的合成。更有研究發現,抽吸急性心梗患者冠脈內的血栓或破裂的斑塊,對其進行免疫染色,鏡下可發現大量的內脂素[8]。這些研究均提示：在冠狀動脈粥樣硬化的形成及斑塊的不穩定發展的過程中,都有內脂素的參與。

2 脂聯素(Adiponectin,APN)

APN是一種由脂肪細胞分泌具有生物活性的蛋白質因子,大量存在于血液循環中,APN作用于血管內皮細胞,隔斷單核細胞和內皮細胞間的粘附,作用于平滑肌細胞,減低粘附分子的分泌[9]；APN可通過減少巨噬細胞A-型清道夫受體的表達來降低巨噬細胞對脂質的吸收,從而阻止巨噬細胞向泡沫細胞的轉變。另外,APN還能減少血管平滑肌細胞DNA的合成,進而起到減少血管平滑肌細胞增殖和遷移的作用。因此,脂聯素對血管內血栓形成有直接抑制作用,在冠心病的發病中起到保護作用。脂聯素也可能通過多種路徑保護心肌梗死后的心肌,有研究[10]顯示,微血管內皮細胞和心肌細胞局部產生的APN可提高缺血/再灌注狀態下心肌的存活,改善心功能。研究發現,冠狀動脈病變患者的血清APN水平明顯低于冠狀動脈正常者[11]。APN水平與冠心病發病呈負相關,APN水平每升高5 ug/mL,冠心病的發病風險下降11%[12]。國內外研究都提示：低APN水平很有可能增加粥樣硬化斑塊的易損性[13-14]。也有研究顯示：通過外源性補充APN,對冠心病的預防和治療起積極作用,這是因為用外源性APN來提高其在血漿中的濃度,使心肌細胞內的NO含量增高,進而增強腺苷酸活化蛋白激酶的活性,達到治療缺血性心血管疾病的目的。目前,人們對APN的結構堯生物學作用及人體內的表達已漸漸闡明,但對其濃度控制機制堯人體內的確切生物學作用仍不清楚,隨著對APN研究的不斷深入,APN可能會成為預防和治療冠心病的有效方法。

3 抵抗素(Resistin,RETN)

有研究發現早發冠心病患者血漿中的RETN含量明顯升高,且血漿RETN升高的個體早發冠心病的風險也更高,血漿RETN水平每升高10 mg/mL,早發冠心病的發生風險增加80%[15]。其致冠心病的機制仍不明確,可能為：淤高RETN血癥有抵抗胰島素的作用,使血糖升高,還能刺激脂肪細胞增殖,導致肥胖,間接導致冠心病的發病；于高RETN血癥可促進血管黏附分子-1及單核細胞趨化因子-1的表達,再通過炎性反應來導致冠心病的發生；盂高RETN血癥可增加血管內皮釋放內皮素-1及其mRNA的表達,致血管內皮損傷,從而加快動脈粥樣硬化的發生堯發展[16]。但國外學者亦有相反的報道,一項長達4年的前瞻性研究報道,血清RETN與冠狀動脈粥樣硬化及未來心血管事件的發生無相關性[17]。RETN與冠心病的關系已越來越引起重視,RETN能否作為冠心病的獨立危險因素,仍有待進一步研究。

4 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)

Hcy是一種含硫氨基酸,是蛋氨酸代謝的中間產物,有研究表明,高Hcy血癥介導氧化應激和炎性反應機制,參與了動脈粥樣硬化的發生及發展。國內外研究均表明,高Hcy血癥是導致心血管疾病的一個獨立危險因素[18-19]。女性血漿Hcy含量增高與CHD具有相關性,男性則無相關性；在女性人群中,Hcy水平增高與心血管事件堯腦梗死及繼發的死亡率均有高度的相關性[20-22]。進一步研究發現血液中Hcy濃度每增加5 mmol/L,其患冠心病的風險增加近20%[23],高Hcy血癥致冠心病發病的機制可能為：淤Hcy通過自身氧化作用,產生具有細胞毒性的自由基如：羥自由基堯過氧化氫自由基堯氧自由基等,這些自由基能損傷血管內皮細胞結構,造成內皮細胞功能紊亂,還能誘導內皮細胞凋亡；于對于血管平滑肌細胞來說,Hcy是一種強烈的促細胞分裂劑,因此,高Hcy血癥有促進血管平滑肌細胞增生的作用；盂高Hcy血癥可破壞血小板的結構,加快血小板的聚集和粘附,同時,它能增強凝血因子吁堯愈的活性,便于血栓在冠脈中形成,而且高Hcy血癥可降低抗凝血酶活性,減少血栓溶解[24-26]。同時,當高Hcy血癥合并其他危險因素時,血管的破壞效應將會放大[27]。目前學者普遍認為Hcy升高的原因可能有以下幾種：淤遺傳因素：由于基因缺陷或者突變導致Hcy代謝必需的酶缺失。于營養因素：人體如果攝入維生素B6堯維生素B12堯葉酸等不足。盂腎功能因素：如果腎臟功能不全或衰竭,Hcy排泄減少。榆藥物疾病因素：如異煙肼堯卡馬西平等藥物或如惡性腫瘤堯銀屑病等,干擾Hcy代謝。因此,通過積極改變生活方式,合理膳食,適量補充維生素降低炎癥及Hcy水平,對防治動脈粥樣硬化更有意義。

5 胱抑素C(cystatin C,CysC)

新近研究發現CysC與CHD的發生堯發展具有相關性,其機制與抗炎堯抑制激素前體與酶原的活性等有關。在炎癥介質的刺激下,血管平滑肌細胞分泌的組織蛋白酶增加,組織蛋白酶具有促進彈性組織解離的作用,它在動脈彈力蛋白損傷處過度表達。生理條件下的CysC可以降低內源性半胱氨酸蛋白酶的活性,并參與血管壁基質的重構,而血管壁重構過程的功能紊亂是AS發生發展的重要機制。有研究表明冠心病CysC水平低于無冠心病者[28],呈負相關,但也有研究顯示CysC水平與CHD的發病成正相關,雖然在炎癥的發生過程中CySC的表達增加了,但對于粥樣斑塊組織蛋白酶表達的增加,CySC水平是降低的[29]。近幾年有研究證實,在動脈粥樣斑塊堯腹主動脈瘤組織中CySC的含量明顯的減少,但組織中蛋白酶S及K的表達則明顯增加。這一結果證實CySC的缺失和蛋白水解酶以及CysC抑制劑在血管壁上的平衡被打破了,這可能就是動脈粥樣硬化進展堯斑塊不穩定的病理機制[30]。因此,認為CysC對AS有一定的保護作用。CysC水平的變化對冠脈粥樣硬化的影響還需進一步的研究。

6 脂蛋白(a)[lipoprotein(a),LP(a)

LP(a)水平的升高是冠心病發病的獨立危險因子,并且與冠脈病變程度有關[31],有研究認為血清Lp(a)水平增高導致冠狀動脈粥樣硬化的發生發展,主要是干擾脂質代謝與纖溶系統,具體的機制可能包括：淤LP(a)能穿過血管壁內皮,并在內皮下沉積,破壞血管內皮的舒張功能,使血管內皮功能失調；于內皮細胞及血管平滑肌細胞能促進LP(a)形成氧化的LP(a)[Ox-LP(a)],巨噬細胞吞噬了Ox-LP(a)后可轉變為泡沫細胞[32],致使平滑肌細胞增殖和脂肪斑塊形成；盂LP(a)可促進斑塊炎癥的發生,影響斑塊的穩定性[33]；榆LP(a)的結果與纖溶酶原(Plasminogen,PLG)的結構相似[34],可競爭性結合PLG受體,減少纖溶酶原向纖溶酶的轉變；從而減少血漿中纖溶酶的含量,使血栓溶解速度減慢[35],并參與血栓形成。有研究發現當LP(a)逸0.3 g/L時AS危險性上升2倍[36],10年來的研究表明LP(a)的水平主要由遺傳因素決定,幾乎不受性別堯年齡堯飲食和物理因素的影響,近年來的一項大規模堯前瞻性的關于LP(a)與冠心病危險性的研究發現,人群中的LP(a)水平和未來冠心病發病危險呈獨立堯持續相關,基線LP(a)水平與已知心血管危險因素的關聯很小或無關[37]。監測LP(a)水平的變化,對于CHD的高危人群來說,可阻斷重大冠脈事件的發生。

7 展望

綜上所述,冠心病的發病是多種危險因素共同作用的結果,對新危險因素的探討,有利于對冠心病進行早期診斷堯危險評估和干預治療。但這還需要在大規模臨床試驗中進一步的證實。相信隨著冠心病新風險因素的不斷發現與研究,會不斷出現新的預防策略和治療方法。

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R 541.4

A

1672-5654(2014)12(a)-0196-03

2014-09-10)

陳學明(1983-),男,山東棗莊人,碩士,主治醫師,研究方向：內科學。