益氣化痰法為主中醫藥治療方案對老年非小細胞肺癌中位生存期的影響：一項多中心、前瞻性臨床隊列研究

周岱翰林麗珠田華琴吳萬垠賈英杰張軍一劉魁鳳鄧 力胡作為徐天舒謝 強0鄧運宗林 清謝德榮王樹堂

（1廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣州，510405；2佛山市中醫院，佛山，528000；3廣東省中醫院，廣州，510120；4天津中醫學院第一附屬醫院，天津，300192；5南方醫科大學南方醫院，廣州，510515；6廣東藥學院附屬第一醫院，廣州，510080；7廣州市中醫醫院，廣州，510130；8武漢市中西醫結合醫院，武漢，430022；9南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京，210008；10中國人民解放軍武裝警察部隊廣東總隊醫院，廣州，510507；11東莞康華醫院，東莞，523080；12廣東順德中西結合醫院，順德，528300；13中山大學附屬第二醫院，廣州，510235）

益氣化痰法為主中醫藥治療方案對老年非小細胞肺癌中位生存期的影響：一項多中心、前瞻性臨床隊列研究

周岱翰1林麗珠1田華琴2吳萬垠3賈英杰4張軍一5劉魁鳳6鄧 力7胡作為8徐天舒9謝 強10鄧運宗11林 清12謝德榮13王樹堂1

（1廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣州，510405；2佛山市中醫院，佛山，528000；3廣東省中醫院，廣州，510120；4天津中醫學院第一附屬醫院，天津，300192；5南方醫科大學南方醫院，廣州，510515；6廣東藥學院附屬第一醫院，廣州，510080；7廣州市中醫醫院，廣州，510130；8武漢市中西醫結合醫院，武漢，430022；9南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京，210008；10中國人民解放軍武裝警察部隊廣東總隊醫院，廣州，510507；11東莞康華醫院，東莞，523080；12廣東順德中西結合醫院，順德，528300；13中山大學附屬第二醫院，廣州，510235）

目的：觀察以益氣化痰法為主的中醫綜合治療方案在延長III、IV期老年非小細胞肺癌（NSCLC）生存期中的作用，建立老年晚期非小細胞肺癌的中醫藥綜合治療方案。方法：采用多中心、臨床前瞻性隊列研究的臨床研究方法，以Ⅲ、Ⅳ期老年NSCLC患者作為研究對象，采用益氣除痰法為主治療，針藥并用，辨病與辨證相結合治療，用K－M法分析中位疾病進展時間、中位生存期，并按既往接受過抗腫瘤治療與否及不同病理類型等進行分層分析。結果：共納入合格病例315例，其中中醫隊列完成納入167例，化療隊列148例。采用K－M法進行生存分析，中醫隊列、化療隊列中位生存期分別為385 d、305 d（P＝0.331）；中位TTP分別為114.0 d、116.5 d（P＝0.452）。進一步分層分析表明，對于初治患者中醫隊列、化療隊列中位生存期分別為291 d、331 d（P＝0.308），對于復治患者分別為477 d、264 d（P＝0.025）；對于鱗癌患者中醫隊列、化療隊列中位生存期分別為267 d、389 d（P＝0.042），腺癌患者分別為428 d、234 d（P＝0.150），其他肺癌患者分別為287 d、146 d（P＝0.050）。結論：益氣化痰法為主的中醫藥綜合治療在延長III、IV期老年NSCLC的中位生存期與控制腫瘤進展方面，均與化療作用相當，對于老年晚期非小細胞肺癌患者是一種有效替代治療方案。分層分析提示對于復治患者和非鱗癌患者，中醫藥治療有可能較化療具有更好的療效，值得進一步研究。

中醫藥治療；益氣除痰法；非小細胞肺癌；臨床隊列研究

肺癌是目前世界上發病率和死亡率均居第一位的最常見的惡性腫瘤。臨床上大約80%的肺癌是非小細胞肺癌（Non－Small Cell Lung Cancer，NSCLC），而其中70%患者確診時已屬晚期。目前，老年肺癌患者的數量也不斷增加。化療是目前對于不能手術的晚期NSCLC患者最主要的治療手段之一，但對于老年患者在化療方面存在一定爭議。中醫藥治療晚期肺癌具有“帶瘤生存”的特點，更符合老年患者的治療特點。在既往研究的基礎上，我們在“十一五”期間，采用前瞻性、臨床隊列的臨床研究方法開展了對III、IV期老年NSCLC的多中心臨床研究，報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 參加本試驗有13個臨床研究單位。本研究只分析體力狀況較好的（PS＝0－2）的315例III－IV期老年NSCLC患者，男性154例，女性161例。均經病理學或細胞學診斷，其中鱗癌124例，腺癌255例，其他類型癌26例；IIIa期42例，IIIb期79例，IV期284例；中央型肺癌106例，周圍型肺癌171例，其他類型28例；年齡60～80歲，中醫隊列平均年齡（69.3± 5.7）歲，西醫隊列（66.9±5.3）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 納入標準 符合《臨床診療指南·腫瘤分冊》（中華醫學會編著）中非小細胞肺癌的診斷標準，分期標準按AJCC 7th.ed.肺癌TMN分期系統，經病理或細胞學診斷的Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期NSCLC患者；估計生存期超過3個月；一般狀況PS≤2；年齡60～80歲；無手術適應證或不愿意行手術治療者；具有化療適應證；停止放、化療＞1個月；患者愿意接受本方案治療、能按醫囑堅持服藥、依從性好者。

1.2.2 排除標準 無明確的腫瘤病灶（包括可測量和不可測量的）；不符合納入標準；合并嚴重心腦血管疾病，全身情況差，或精神障礙等疾病；依從性差者。

1.2.3 剔除排除 既往使用本試驗化療方案失敗者；治療期間接受其他化療或靶向治療者。

1.2.4 病例分組 采用多中心、臨床前瞻性隊列的研究方法，合格病例分為中醫隊列、西醫隊列分組治療。臨床試驗在13家醫院進行。

1.2.5 治療方法 1）中醫隊列：中醫藥治療采用益氣除痰法，辨病與辨證相結合，同時配合針灸治療。

辨病治療采用清金得生片（粵藥制字：Z03020826）和參一膠囊（國藥試字：Z20000002）治療；辨證治療按肺郁痰瘀、脾虛痰濕、陰虛痰熱、氣陰兩虛四種分型以益氣除痰方為基本方加減。治療周期為1個療程21 d，治療4個療程。靜脈制劑：選用鴉膽子油乳注射液或復方苦參注射液。

辨證治療以益氣除痰方為基本方，按肺郁痰瘀、脾虛痰濕、陰虛痰熱、氣陰兩虛四種分型隨證加減。益氣除痰方：黨參15 g，法半夏10 g，白術15 g，茯苓25 g，瓜蔞皮15 g，魚腥草30 g，露蜂房10 g，枳實15 g。

針灸治療：采用肺俞，膏肓，膈俞，膽俞，豐隆（均雙側）等穴位，取穴標準參照1994年國家中醫藥管理局發布的《中華人民共和國中醫藥行業標準》。

2）西醫隊列：初治患者采用單藥化療方案：選用吉西他濱、諾維本、紫杉醇、多西他賽、長春新堿、伊立替康或依托泊苷。復治患者采用單藥化療方案：選用多西他賽（既往未使用過者）、培美曲塞。化療周期為1個療程21 d，治療4個療程。

1.2.6 觀察項目 1）中位生存期（Median Survival Time，MST）。生存時間為入組時間至失訪、死亡時間或隨訪結束時間。2）中位疾病進展時間（Time To Progress，TTP）。疾病進展時間為病情進展、失訪、死亡或隨訪結束時間。

1.3 統計學方法 用SPSS 16.0軟件包建立數據庫，進行數據分析。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，給出統計量及確切概率P值，P值小于或等于0.05將被認為所檢驗的差別有統計意義。計量資料正態性檢驗符合正態分布者進行t檢驗。不符合正態性分布者則采用2組間秩和檢驗。計數資料采用秩和檢驗，兩兩比較用Wilcoxon秩和檢驗。兩個總體率（或構成比）之間比較，用χ2檢驗或確切概率法。等級資料采用Kruskal－Wallis H檢驗。生存分析采用乘積極限法（Kaplan－Meier），計算各組中位生存期、中位疾病進展時間；用Log rank檢驗進行組間比較。

2 結果

截止2010年12月31日，共有合格納入研究者315例。其中中醫隊列完成納入167例，化療隊列例數148例。截止隨訪日期，中醫隊列死亡97例，死亡率48.7%；化療隊列死亡81例，死亡率56.4%。隨訪結束尚生存137人，總死亡178例，總死亡率56.5%，總刪失數據率為43.5%，其中初治隊列和復治隊列分別24例、46例，刪失數據率分別為34.3%、65.7%。

表1 各隊列生存情況

2.1 主要基線特征 主要變量在年齡、性別、臨床分期、既往抗腫瘤治療與否等方面基線不齊，差異有統計學意義（P＜0.05），其余基線變量差異均無統計學意義（P＞0.05）。其中，在年齡方面，以中醫隊列平均年齡較大；在合并病方面，中醫隊列合并冠心病發生率較高，其中初治隊列較復治隊列合并心腦血管疾病較高；在既往治療方面，中醫隊列復治患者較多。

2.2 腫瘤進展時間（TTP） 采用K－M法進行分析，中醫隊列、化療隊列中位TTP分別為114.0 d、116.5 d，差異無統計意義（P＝0.452）。見表2。

表2 研究過程中腫瘤進展時間（TTP）分析

2.3 生存分析

2.3.1 不同隊列生存分析 采用K－M法進行生存分析，中醫隊列、化療隊列中位生存期分別為385 d、305 d，二組比較差異無統計意義（P＝0.331）。生存率曲線圖可見：總體上中醫隊列與西醫組曲線較接近，中醫隊列總體上略高于化療隊列。二組生存曲線比較，經過Log rank檢驗統計分析差異無統計學意義（P＝0.331）。見表3、圖1。

圖1 PS≤2生存曲線

2.3.2 既往治療與否分層分析 采用K－M法進行生存分析，對于初治患者，中醫隊列、化療隊列中位生存期分別為291 d、331 d，二組比較差異無統計意義（P＝0.308）。生存率曲線圖可見：總體上中醫隊列與西醫組曲線較接近，化療隊列總體上略高于中醫隊列。二組生存曲線比較，經過Log rank檢驗統計分析差異無統計學意義（P＝0.308）。見表4、圖2。

采用K－M法進行生存分析，對于復治患者，中醫隊列、化療隊列中位生存期分別為477 d、264 d（P＝0.025）。生存率曲線圖可見：中醫隊列總體上高于化療隊列。二組生存曲線比較，經過Log rank檢驗統計分析差異有統計學意義（P＝0.025）。見表5、圖3。

圖2 初治患者PS評分≤2的生存曲線

表3 生存時間的均數和中位數

表4 初治患者生存時間的均數和中位數

表5 復治患者生存時間的均數和中位數

表6 按病理診斷分型的生存時間的均數和中位數

表7 中醫隊列中不同證型分層后的生存時間的均數和中位數

圖3 復治患者PS評分≤2的生存曲線

2.3.3 不同病理診斷分層分析 采用K－M法進行生存分析，對于鱗癌患者，中醫隊列、化療隊列中位生存期分別為267 d、389 d。生存率曲線圖可見：化療隊列總體上高于中醫隊列。二組生存曲線比較，經過Log rank檢驗統計分析差異有統計學意義（P＝0.042）。見表6、圖4。

采用K－M法進行生存分析，對于腺癌患者，中醫隊列、化療隊列中位生存期分別為428 d、234 d（P＝0.150）。生存率曲線圖可見：中醫隊列總體上高于化療隊列。二組生存曲線比較，經過Log rank檢驗統計分析差異無統計學意義（P＝0.150）。見表6、圖5。

采用K－M法進行生存分析，對于其他病理類型患者，中醫隊列、化療隊列中位生存期分別為287 d、146 d。生存率曲線圖可見：中醫隊列總體上高于化療隊列。二組生存曲線比較，經過Log rank檢驗統計分析差異有統計學意義（P＝0.050）。見表6、圖6。

圖4 鱗癌PS評分≤2的生存曲線

圖5 腺癌PS評分≤2的生存曲線

圖6 其他病理分型PS評分≤2的生存曲線

2.3.4 中醫隊列中不同中醫證型分層分析 采用K－M法進行生存分析，對于中醫隊列118例中醫辨證分型患者的分層分析結果顯示，肺郁痰瘀型、脾虛痰濕型及其他證型中位生存期分別為428 d、550 d、287 d（P＝0.320）。生存率曲線圖可見：脾虛痰濕型隊列總體上高于其他隊列。經過Log rank檢驗統計分析差異無統計學意義（P＞0.050）。見表7。

圖7 中醫隊列中不同證型間PS≤2的生存曲線

2.4 不良反應與不良事件 本次臨床研究未發生與研究方案相關的嚴重不良反應與不良事件。

3 討論

肺癌發病隨年齡增長呈上升趨勢，其發病率在70～75歲年齡段達到高峰，目前其中位診斷年齡大約是69～72歲[1－2]。由于老年人身體機能的限制，作為肺癌治療三大支柱的手術、放療、化療的應用受到了限制。以鉑類為基礎的化療方案是目前的對于不能手術的晚期NSCLC最主要的治療手段之一[3]，但對于老年患者是否采用化療，以及在療程數和是否采用聯合化療方案等方面仍存在一定的爭議[4－9]。眾多的老年患者，體力狀態較差，身體機能減退，臨床合并癥多，這些不可忽視的因素，影響了治療措施的實施。大部分老年患者，其治療的首要目的應是控制癥狀，提高生存質量，減少潛在不良反應，以及花費盡可能低的醫療費用。雖然有相關研究表明，年齡不是獨立的預后因素，但在考慮合并病等其他因素時，年齡這一因素亦可能包含于具有獨立預后因素的患者體力狀況之中。隨著以老年患者為對象的研究增多，歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）、美國國家綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）NSCLC臨床指引均指出晚期老年NSCLC患者適合單藥化療或聯合化療，但僅限于體力狀況較好的患者。對于PS≥2的患者化療毒性較PS＝0－1患者更大，治療獲益也可能更少。因此，PS＞2的NSCLC，不提倡全身化療，以最佳支持治療為主要手段[10－11]。新型分子靶向藥物的應用，在晚期肺癌治療中取得了突破性的進展。然而，分子靶向藥物在臨床應用中仍存在諸多的問題。一方面，靶向藥物治療的優勢人群患者并不占多數，部分患者經基因檢測結果預測不適合分子靶向治療，即使根據基因檢測結果適合靶向治療，分子靶向藥物療效仍然有限，部分原因是由于大多數實體腫瘤都是多靶點多環節的調控過程，而目前的分子靶向藥物均為單一靶點治療的藥物。另一方面，耐藥性以及價格普遍昂貴等因素均限制分子靶向藥物的臨床療效。

中醫中藥治療有抗癌和扶正作用，針灸治療腫瘤也有著悠久歷史，針藥并用可進一步提高臨床療效。中醫藥在晚期NSCLC的綜合治療中優勢體現在于提高生存質量，達到延長生命的目的。中醫認為肺癌病機與“痰”“虛”密切相關，其基本病機為“痰、虛、瘀、毒”，對中晚期老年肺癌患者，尤強調“痰”“虛”兩字，其病理特征是以“虛”為本，以“痰”為標，虛實夾雜。因此，其治療離不了治痰；治痰離不開健脾益氣。晚期老年肺癌患者更符合中醫“帶瘤生存”的治療特點。陳氏等以Meta分析法對國內單純中醫藥治療NSCLC，并以化療作對照組的研究文獻進行分析，結果顯示中醫藥治療在提高中位生存期方面優于化療[12]。劉嘉湘[13]、林洪生[14]等均通過大樣本的研究證實了中醫藥在晚期肺癌治療中的優勢。周岱翰等[15]對294例Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者進行了前瞻性、多中心臨床研究，顯示了中醫藥在生存期、生存質量以及體力狀況、體重、免疫功能、成本－效果等方面，均有較好的臨床受益。周岱翰等在“十·五”攻關肺癌課題研究中，亞組分析證實中醫藥治療進展期NSCLC尤以脾虛痰濕型為優。本組數據也顯示在延長MST方面以脾虛痰濕型隊列（PS≤2）更優，達到550 d。王淑美、林麗珠等利用蛋白質組學技術等對益氣除痰方機抗肺癌分子機制研究提示利用蛋白質組學技術探索益氣除痰方的作用靶點網絡，發現益氣除痰方可能通過調控內質網應激、上皮間質轉化、細胞代謝三方面達到抑制肺癌生長和抗轉移的目的[16－19]。相關基礎及臨床研究均提示益氣除痰法切中肺癌病機，可作為肺癌治療的主要治則。劉清華、熊紹權等通過構建脾虛痰濕型肺癌腫瘤相關消減cDNA文庫及基因表達譜分析表明，該證型在基因表達及分布特征等方面具有相對特異性[20－21]。對于不同中醫證候，尤其是最常見的脾虛痰濕型，從基因組學和蛋白質組學方面深入研究將有助于進一步揭示證候的分子特征，探索中醫個體化研究分子機理。亞組分析還顯示，中醫藥治療老年性肺癌（年齡≥60）優于非老年肺癌組（年齡＜60），其中位生存期優于化療組，甚至優于中西醫結合組，且能保持良好的生存質量。

本研究經對315例晚期老年非小細胞肺癌開展多中心、前瞻性隊列研究表明，對于體力狀況較好的患者，以益氣化痰法為主的中醫藥綜合治療方案可使III、IV期老年NSCLC的中位生存期達到12個月以上，較化療隊列延長了約2個月；在控制腫瘤進展方面也與化療作用相當，因此，對于老年晚期非小細胞肺癌患者，以益氣化痰法為主的中醫藥綜合治療方案是一種有效替代治療方案。

根據既往治療情況進一步分層生存分析表明，對于初治患者，中醫隊列在與化療隊列在延長生存期方面療效相當（P＞0.05）；而對于復治患者，中醫隊列則較化療隊列有明顯生存優勢（P＜0.05）。對于不同病理類型患者，除鱗癌外，中醫隊列均不遜于化療隊列（P＞0.05）。分層分析研究結果提示：對于初治的老年肺癌患者中醫藥治療方案與化療方案均是有益的治療方案，而既往接受過規范化療的患者，中醫藥治療方案可能是更合適的選擇；從另一方面來說，既往經過規范化療的患者，采用中醫藥維持治療可能是一種更為有效的方案選擇。對于非鱗癌患者，中醫藥治療有可能較化療具有更好的療效，值得進一步研究。本研究在全國率先開展臨床多中心隊列研究，在探索適合中醫藥臨床研究方面是一種新的嘗試。由于本研究設計方法學及臨床復雜性，在合并病、既往治療、臨床分期等方面存在基線不齊情況，可能對研究結果有一定影響，有待于更多臨床研究，尤其是多中心、隨機對照研究進一步證實。

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（2014－06－19收稿 責任編輯：洪志強）

Effect on the survival of elderly patients with non－small cell lung cancer treated by the tradiotional Chinesem edicine treatment based on Yiqi Huatan method：a multicenter，clinically prospective cohort study

Zhou Daihan1，Lin Lizhu1，Tian Huaqin2，Wu Wanyin3，Jia Yingjie4，Zhang Junyi5，Liu Kuifeng6，Deng li7，Hu Zuowei8，Xu Tianshu9，Xie Qiang10，Deng Yunzong11，Lin Qin12，Xie Derong13，Wang ShuTang1
（1 Cancer Center，the first affiliated hospital of Guangzhou University of ChineseMedicine，Guangzhou 510405，China；2 Dept．of oncology，Foshan hospital of Traditional Chinese Medincine，Foshan 528000，China；3 Dept．of oncology，Guangdong provincialhospital of Traditional Chinese Medincine，Tianjin 510120，China；4 Dept．of oncology，the first affiliated hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 300192，China；5 Cancer center，Nangfang hospital of Nanfang Medical Univesity，Guangzhou 510515，China；6 Dept．of oncology，the affiliated hospital of Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510080，China；7 Dept．of oncology，Guangzhou hospital of Traditional Chinese Medincine，Guangzhou 510130，China；8 Dept．of oncology，Wuhan firsthospital，Wuhan 430022，China；9 Dept．of Traditional Chinese Medincine，Nanjin Gulou hospital ofmedical school of Nanjin University，Nanjin 210008，China；10 Cancer center，Armed police hospital of Guangdong province，Guangzhou 510507，China；11 Dept．of oncology，Kanghua hospital，Dongguan 523080，China；12 Dept．of oncology，Shundehospital of traditional Chinese and Western Medicine，Shunde 528300，China；13 Dept．of oncology，the second affiliated hospital of SunYat－sen University，Guangzhou 510235，China）

Objective：This prospective cohort study is to observe the effects of the tradiotional Chinesemedicine treatment based on Yiqi Chutanmethod in prolonging survival time ofelderly patientswith advanced stage non－small cell lung cancer（NSCLC），to search a regimen for old NSCLC.Methods：A prospective cohort studywas carried out in 13 clinical centers.315 cases of eldly patients（PS≤2）with III/IV stage of NSCLC were enrolled into two group according to the treatment the patients acceived，that is，Study Group I（TCM）was treated with Chinese herbal decoction based on Yiqi Chutan method，Study Group II（chemotherapy）with chemotherapy.Data analyses were performed using SPSS forwindows Ver16.0 software.Long－term therapeutic effectwas analyzed by Kaplan－Meier statisticalmethod.Results：With amedian follow－up of 16 months after treatment，the median survival（MST）was 385 days in Group I，305 days in Group II（P＝0.331）.Themedian TTP of Group IIor Iwas114 daysand 116.5 days respectively（P＝0.452）.For those without chemotherapy before enrolment，the MSTwas477 days vs264 days（P＝0.308）.While for those with chemotherapy before enrolment，the MST was 477 days and 264 days respectively（P＝0.025）.Stratified analysis showed that for patientswith squamous cell carcinoma，adenocarcinoma or other pathological type，the MST was 267 days vs 389 days（P＝0.042），428 days vs234 days（P＝0.150）and 287 days vs 146 days（P＝0.050）respectively.Conclusion：The tradiotional Chinesemedicine treatment based on Yiqi Chutanmethod is an effective alternative treatmentoptions for elderly patientswith III/IV stage of stage NSCLC，the effectofwhich in prolonging survival time is equal to ormore better than that of chemotherapy.The tradiotional Chinesemedicine treatmentmay be bemore helpful than chemotherapy as a better survival advantage according to Stratified analysis，which conclusions need longer follow－up time and further studies.

Elderly；Non－Small Cell Lung Cancer；Yiqi Chutan method；Traditional Chinese Medicine；Chemotherapy

R273；R734.2

A

10.3969/j.issn.1673－7202.2014.07.003

國家科技部“十一·五”科技支撐計劃重大疾病項目（“老年非小細胞肺癌的中醫藥綜合治療方案研究”，編號：2006BAI04A05－3）資助

周岱翰，男，廣東汕頭市人，廣州中醫藥大學腫瘤研究中心主任、首席教授、主任醫師、博士生導師，中國中醫科學院博士后導師，廣東省名中醫，全國第三、第四批名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，是全國較早從事中醫腫瘤研究的學者之一，從事中醫腫瘤醫療、教學、科研30多年，長期致力于推動中醫腫瘤學學科建設及其規范化、現代化建設，較早提出“帶瘤生存”思想，并應用于腫瘤臨床實踐，提倡研究癌證食療，提出“土健以灌四旁，論治不忘補中”的學術思想，地址：廣東省廣州市機場路16號廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，E－mail：zdh＠oncology.org.cn

共同通信作者：周岱翰、林麗珠，廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，郵編：510405，Tel：（020）36596360，E－mail：zdh＠oncology.org.cn，lizhulin903＠139.com