減少糖尿病合并消化性潰瘍患者臨床風險的循證應用

鐘清連，黃 群，李 濤，何劍琴，黃 健，王曉玲， 林嘉裕，顏 雯

隨著社會人口老齡化，糖尿病患病率逐年增高，抗血小板聚集、降糖藥等多種藥物的使用，使得消化道負荷增加，消化道損傷因素增多。臨床上糖尿病合并消化性潰瘍并不少見，但對其的重視程度遠遠不夠。故本研究應用循證醫學信息對消化性潰瘍和糖尿病之間的關系及臨床風險進行評估，以提高臨床認識，為預防和保護糖尿病患者的消化道提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者，男，66歲，確診糖尿病10年余，分別于2003年和2008年行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)。術后持續服用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集，美托洛爾降壓，格列美脲降糖。2011年8月因“腹痛1個月，黑便、頭暈12 d，暈厥2次”入住我院。胃鏡示：壺腹后潰瘍，幽門螺桿菌(-)。血生化分析示：血紅蛋白55 g/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.8%。入院后給予抑酸及對癥治療，監測血糖控制欠佳，波動于7.0～22.6 mmol/L，遂改用甘精胰島素24 U。血糖波動于4.0～18.0 mmol/L，出院時調整甘精胰島素為22 U。出院后仍反復出現大汗，日夜無差，無明顯心悸及暈厥，無腹痛及黑便，自測空腹血糖波動于10 mmol/L左右。于2012年1月再次入住我院。血生化分析示：血紅蛋白125 g/L，HbA1c9.5%。胃鏡提示：胃竇潰瘍、壺腹部潰瘍，幽門螺桿菌(+)。

對此，患者存在消極情緒，抵觸醫療活動，并提出疑問：(1)為什么半年內消化性潰瘍反復發作？(2)血糖波動大，控制不佳，消化道受損，如何調整治療方案？

1.2 提出臨床問題并轉化 此例糖尿病患者并發大血管病變，長期服用兩聯抗血小板藥物，后出現消化性潰瘍并出血，根據《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識2009》[1]，改用阿司匹林+質子泵抑制劑治療，半年后仍多發潰瘍。目前尚無完善的評估糖尿病患者消化系統損傷風險的指南，也未為糖尿病患者存在多種并發癥時指出一條清晰的安全用藥說明。故據PICOS原則提出以下臨床問題：(1)消化性潰瘍與糖尿病的關系？(2)糖尿病合并消化性潰瘍或出血患者存在哪些臨床風險？

1.3 文獻納入與排除標準 (1)研究類型為隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究。(2)研究對象為糖尿病合并消化性潰瘍患者，符合1999年WHO診斷及分型標準，并且胃鏡確診消化性潰瘍或出血；排除惡性潰瘍及腫瘤病變，阿司匹林、抗凝、非甾體抗炎藥物引起的出血，小樣本(樣本例數少于30例)，不包含糖尿病合并消化性潰瘍患者不良事件的結局指標。(3)暴露因素為患糖尿病。(4)結局指標：糖尿病合并消化性潰瘍患者不良事件的發生情況，包括潰瘍復發、出血、穿孔、愈合不良、死亡、低血糖癥等。

1.4 檢索策略 按照目前公認的證據強度標準，首先查找有關的臨床指南、系統評價、Meta分析 、多中心大樣本隨機對照試驗。若沒有則逐漸降低查找單個大樣本隨機對照研究。計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、維普網(VIP)、萬方數據庫、OVID EBM Reviews、Clinical Evidence、Medline和PubMed數據庫，以上檢索時間均為1993年—2013年9月，并檢索Cochrane圖書館2013年第4期。檢索詞為：消化性潰瘍/全部副主題/全部樹、胃十二指腸潰瘍、Peptic ulcer /all subheadings 、 gastroduodenal ulcer、upper gastrointestinal bleeding or upper gastrointestinal hemorrhage；糖尿病/全部副主題/全部樹、Diabetes Mellitus/all subheadings or diabetes； clinical prediction guides、randomized controlled trails(RCT)、meta-analysis、systematic review。

1.5 文獻篩選及資料提取 由2位研究者根據上述檢索策略及設定的標準，獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧討論解決，必要時提交第3位研究者裁定。

1.6 文獻質量評價 (1)偏倚風險評估：采用Newcastle-Ottawa scale(NOS)標準對納入研究的偏倚風險進行評價，內容包括隊列的選擇、暴露隊列和非暴露隊列間的可比性、結果3個部分，共8個條目(9分)，將得分≥7分定為高質量研究。(2)證據質量評估：根據牛津循證醫學中心提出的證據分級標準評價證據質量，A級證據：具有一致性的、在不同群體中得到驗證的隨機對照臨床研究、隊列研究、全或無結論式研究、臨床決策規則；B級證據：具有一致性的回顧性隊列研究、前瞻性隊列研究、生態性研究、結果研究、病例對照研究，或是由A級證據外推得出的結論；C級證據：病例序列研究或由B級證據外推得出的結論；D級證據：無關鍵性評價的專家意見，或是基于基礎醫學研究得出的證據。

2 結果

2.1 檢索結果 最終納入文獻20篇，具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻臨床問題 納入系統評價/Meta分析1篇[21]，隨機對照研究19篇[2-20]。納入文獻的臨床問題見表1。

表1 納入文獻臨床問題(篇)Table 1 Clinical problems of the included literatures

2.3 證據評價 外國文獻5篇[15-17,20-21]及我國文獻2篇[2-3]均是大樣本隊列研究，其余我國的13篇[4-14,18-19]文獻主要是病例對照研究，均考慮了對年齡、性別、藥物等混雜因素進行控制或統計分析時進行調整，但無法完全控制其他未知的潛在混雜因素，如飲酒史、病程長短、并發癥、治療依從性等。根據NOS標準及牛津循證醫學中心提出的證據分級標準，納入的大部分為高質量隨機對照研究及其系統評價/Meta分析，所涉及的研究絕大部分為隨機對照臨床研究，設計合理，研究納入的樣本量大，試驗組和對照組研究對象的臨床特點具有可比性，屬于A、B級證據，產生偏倚小，證據強度高，結論可靠。

3 討論

3.1 消化性潰瘍與糖尿病的關系 糖尿病患者常并發大小血管及神經病變，包括無癥狀的消化道損傷，甚至引起潰瘍出血、穿孔、慢性失血等不良事件。臨床上早已觀察到消化性潰瘍與糖尿病之間存在相關性，但兩者的關系并未被明確闡述。

Peng等[2]的一項隊列研究使用臺灣全民健康保險研究數據庫的數據，共納入5 699例2型糖尿病患者，并隨機抽取11 226例年齡和性別匹配的非糖尿病患者，隨訪7年。評估所有患者消化性潰瘍的獨立危險因素，并識別2型糖尿病患者消化性潰瘍的危險因素。在校正年齡、性別、藥物因素及排除其他并發癥(如高血壓、冠心病、心力衰竭、慢性腎臟疾病、肝硬化和既往有消化性潰瘍史)患者后，結果表明糖尿病與消化性潰瘍風險的增加獨立相關，OR(95%CI) =1.44(1.11，1.86)。

Tseng等[3]的一篇隨機對照研究納入了7 770名臺灣志愿者行胃腸鏡檢查，其中9.3%為糖尿病患者，考察糖尿病和HbA1c水平與胃腸道癥狀的關系，結果顯示HbA1c越高，糖尿病患者的胃腸道癥狀越不明顯，但消化性潰瘍發生率和內鏡檢查異常率越高。糖尿病患者的消化性潰瘍發生率明顯高于非糖尿病患者(14.8 %與8.5%)，OR(95%CI)=1.31(1.04，1.66)。而有胃腸道癥狀表現的糖尿病患者消化性潰瘍發生率為30.3%，甚至更低，低于總體水平的35.4%，這可能與糖尿病患者胃黏膜的神經纖維密度減少及形態異常所致內臟低敏感度有關[22-23]。建議糖尿病患者定期復查便隱血及胃腸鏡檢查以提高診斷率，盡早發現可能存在的胃腸道損傷。

“太歡迎了！你如此言行一致，著實令人佩服！”我發現她那白皙的小手是那樣柔軟而有力。她又把手向巴克夏伸去，這呆子還把手在褲子上擦了擦，說：“我叫巴——不，叫朱青山，他叫韓明義，都是農科站的，嘿嘿。”

我國多項病例對照研究顯示，糖尿病患者的胃潰瘍發生率高于非糖尿病患者[4-6]。目前普遍認為糖尿病患者的微血管病變、神經病變等多種因素影響著消化性潰瘍的形成及愈合過程，糖尿病患者的胃黏膜血流量下降導黏膜防御機制低下和修復功能減弱，是致使消化性潰瘍高發或復發的原因之一；而葡萄糖毒性上調促炎因子腫瘤細胞因子(TNF)α和抑制血管內皮生長因子也從負面影響著胃黏膜[24]。另外，潰瘍致病因子幽門螺桿菌與糖尿病的關系目前尚無定論[15]，其確切機制還有待于進一步研究。

楊祎等[7]的研究將93例糖尿病患者分成消化性潰瘍組和非潰瘍組，觀察兩組的血壓、體質指數、血糖、HbA1c、血脂、血黏度、胃泌素、胃酸值等指標，結果顯示消化性潰瘍的發病與餐后2 h血糖、低切變率時的全血黏度、空腹血糖、HbA1c有明顯相關性。此為橫斷面研究，從數據中可見消化性潰瘍合并糖尿病患者的餐后血糖及HbA1c均較非潰瘍糖尿病患者高，提示糖尿病與消化性潰瘍相互影響，保護消化道應成為控糖方案的一部分。

3.2 消化道潰瘍或出血合并糖尿病患者的臨床風險及評估

3.2.1 糖尿病患者的消化性潰瘍愈合及復發情況 我國多位學者[5,8-11]行臨床病例對照治療后短期內觀察消化性潰瘍合并糖尿病患者(試驗組)的潰瘍愈合率為41.7%～74.5%，與非糖尿病消化性潰瘍患者(對照組)相比有明顯差異。各試驗組患者雖校正了年齡、性別，但未描述其他混雜因素如并發癥、病程等是否校正，且治療措施不一致，故未能行Logistic回歸分析。

劉遠林等[12]的病例對照研究納入100例糖尿病合并消化性潰瘍患者，按血糖高中低水平分為3組，觀察到血糖水平與潰瘍治愈率成反比。尹瑞等[13]則將68例糖尿病伴消化性潰瘍的患者隨機分成兩組，分別給予奧美拉唑或雷尼替丁抑酸治療，前者的血糖控制率明顯高于后者(88.2%與76.5%)，而血糖控制正常的糖尿病患者潰瘍復發率與血糖未控制患者有明顯差異(23.5%與35.3%)。提示潰瘍影響血糖水平的控制，而血糖控制不良能影響潰瘍的愈合。

陳樹銘等[14]納入病程≥10年的糖尿病114例/對照組120例，以50歲為切點，觀察潰瘍治愈率分別為57.1%(≤50歲)、42.9%(>50歲)，兩者之間有統計學差異。提示年齡是糖尿病合并消化性潰瘍患者難治愈的因素之一。

李波靜等[10]探討了2型糖尿病伴消化性潰瘍愈合質量及復發的臨床特點；方法:隨訪觀察并對照分析72例糖尿病伴消化性潰瘍患者(試驗組)和74例同期診斷明確的非糖尿病消化性潰瘍患者(對照組)；接受相同治療后1個月，試驗組潰瘍(瘢痕期)愈合率低于對照組；治療結束后隨訪12個月，試驗組潰瘍年復發率高于對照組。提示糖尿病伴消化性潰瘍的潰瘍愈合質量差，潰瘍年復發率高。

3.2.2 糖尿病合并消化性潰瘍患者出血風險 Klebl等[15]的隨機對照研究納入362例住院和門診的上消化道出血患者，比較兩者的特點及進行Rockall 評分，用以評價消化道出血患者的嚴重程度和病死率。結果顯示住院患者得分高于門診患者；其中糖尿患者84例，占23.2%，提示糖尿患者因出血而入院的比例較高。Schimke等[16]的隊列研究則顯示，糖尿病患者因消化性潰瘍入院的風險是總體人群的7倍，并且當糖尿病患者有以下情況時，其消化性潰瘍出血的風險隨之增高，包括：年齡(每增加10歲)OR(95%CI)=1.52(1.09，2.11)，血清尿素氮OR(95%CI)=1.14(1.05，1.23)，非阿司匹林的抗血小板聚集治療OR(95%CI)=4.02(1.23，13.15)，磺脲類OR(95%CI)=2.11(1.11，4.01)，外周血管病變OR(95%CI)=1.95(1.03，3.76)，視網膜病變OR(95%CI)=2.06(1.01，4.19)。

Faulk等[17]回顧性分析了1997—2008年11 645例住院患者，其中35例為危重胃腸出血，通過對照研究，校正患者并發癥及用藥情況后，結果顯示導致消化道出血的高危因素包括糖尿病、抗凝藥物或糖皮質激素的使用、腎功能不全及結腸癌；其中7例死亡，其導致出血的機制可能不一樣，而糖尿病易致消化道潰瘍或出血的OR(95%CI)=4.92(1.63，14.88)。因Faulk定義“危重”胃腸出血為血流動力學不穩定，故納入研究對象可能存在選擇偏移。

我國學者的RCT研究[6,8,18-19]顯示，糖尿病合并消化性潰瘍患者的出血率為27.0%(72/267)，是患者住院的原因之一。針對糖尿病患者潰瘍出血率高的風險，有學者建議預防性使用抑酸藥。但Faulk等[17]認為預防作用甚微，反而增加醫療費用。

3.2.3 合并糖尿病的消化性潰瘍患者的死亡風險 Thomsen等[20]的一項隊列研究納入7 232例初診為消化性潰瘍的患者，其中10.1%為糖尿病患者，其30 d病死率高于其他出血患者(16.6% 與10.1%)，糖尿病患者的30 d病死率OR(95%CI)=1.40 (1.15，1.70)；另有2 061例潰瘍穿孔者，其中6.8%患糖尿病，其30d 病死率高于其他原因穿孔患者(42.9%與24.0%)，糖尿病患者30 d 病死率OR(95%CI)=1.51(1.15，1.98)。提示消化性潰瘍合并糖尿病時出血率和穿孔率均升高，且短期病死率明顯增加，預后不佳。

Leontiadis等[21]的一篇系統評價/Meta分析也觀察了消化性潰瘍出血患者的合并癥對病死率的“貢獻”，有并發癥的潰瘍出血患者其死亡風險明顯增高〔RR=4.44；95%CI(2.45,8.04)〕，并且有3個以上合并癥患者的死亡風險較1～2個合并癥者高〔OR(95%CI)=3.46(1.34,8.89)〕,而合并肝腎疾病、腫瘤的患者其死亡風險又較合并冠心病、呼吸系統疾病、糖尿病者高，但合并心血管疾病或糖尿病的死亡風險之間無明顯差異。

3.2.4 其他風險 用藥的安全性及有效性直接影響病情的可控性和臨床療效，不可忽視糖尿病患者的消化道損傷。但僅Schinke等[16]提到磺脲類藥物(抗血小板活性)會引起糖尿病患者消化道出血；胡志恒等[19]提到二甲雙胍等降糖藥物對胃腸道的損傷所致潰瘍。糖尿病患者服藥種類較多，胃腸道負荷重，藥物吸收及生物利用度差，還有藥物間的拮抗作用等，除抗凝劑、非甾體抗炎藥的消化道損傷被重視外[15，25]，糖尿病患者的其他用藥風險所提甚少，值得臨床警惕。

糖尿病患者的消化性潰瘍發生率、出血率、入院率、短期病死率均升高，消化性潰瘍愈合率低，復發率高，且其消化道臨床癥狀甚至缺如，易誤診漏診。因此，在診治時應評估患者機體條件、基礎疾病及糖尿病并發癥的種類和數量，關注糖尿病患者的消化道狀態，以指導臨床治療，謹慎用藥，避免惡性事件發生。

3.3 應用證據 結合本文病例，患者為老年糖尿病合并消化性潰瘍出血、冠心病、慢性貧血，需長期服用阿司匹林，屬于消化道損傷的高危人群。結合患者兩次住院情況，考慮β-受體阻滯劑+磺脲類(美托洛爾+格列美脲)可增加低血糖的發生率，并掩蓋低血糖癥狀，且合并消化性潰瘍時胃腸道對食物的吸收消化不穩定，易增加低血糖風險。故需鑒別其頭暈、暈厥原因是否為失血或低血糖引起。但反復多點監測末梢手指血糖均未發現低血糖，依據《中國血糖監測臨床應用指南2011年版》，停用格列美脲，使用胰島素泵及動態血糖檢測儀監測血糖波動規律，發現存在低血糖癥，低血糖后反跳性高血糖，造成血糖未被控制的假象，且檢測HbA1c為6.8%偽正常(考慮是血紅蛋白丟失后引起的誤差)，誘導醫師加大了胰島素劑量，以致患者出院仍反復大汗，血糖波動大。現調整甘精胰島素為8 U和瑞格列奈，大汗癥狀消失，出院后建議長期使用抑酸藥，根治H·pylori，監測便隱血，定期復查胃鏡。

綜上所述，合并糖尿病的消化性潰瘍患者除有高入院率及潰瘍/出血率外，還存在其他臨床風險：如錯誤估計血糖的控制水平、增加低血糖發生率、血糖波動大、慢性貧血及可能存在的用藥安全。因此，深化醫患雙方對消化性潰瘍合并糖尿病患者的臨床風險認識：如重視消化道癥狀、保護消化道是控糖方案的一部分，多種危險因素的綜合控制成為降低其病死率的核心策略。

3.4 后效評價 循證醫學對需個體化診治的疾病，尤其是慢性疾病風險因素的評估、控制有很好的指導作用。患者出院后3個月復查便隱血(-)，HbA1c(7.3%)。患者對處理流程及效果滿意，囑其隨診，注意血糖的進一步調控。

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