原發(fā)性肺隱球菌病一例診治分析并文獻復習

馮 敏，周紅梅，李春媛

肺隱球菌病( pulmonary cryptococcosis，PC) 是由新型隱球菌感染引起的亞急性或慢性肺深部真菌病，是艾滋病(AIDS) 患者最常見的并發(fā)癥之一[1]。近年來，對非免疫缺陷的PC患者報道不斷增多。由于PC的臨床癥狀及體征、肺部影像學及實驗室檢查無特異性，因此易漏診、誤診。國內(nèi)報道PC患者在免疫功能正常人群中的發(fā)病率為(0.4～0.9)/10萬[2]。大連醫(yī)科大學附屬第一院醫(yī)院呼吸科于2012年4月收治1 例原發(fā)性PC患者，為提高臨床醫(yī)師對該病的認識，現(xiàn)將其診斷和治療過程進行回顧性分析。

1 病例簡介

患者，男,39 歲，無粉塵接觸史及寵物飼養(yǎng)史。因“咳嗽1個月余，加重伴胸痛3 d”，于2012-04-16 入住我院。1 個月前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽,無痰,無畏寒發(fā)熱,無胸痛咯血等其他不適。院外給予抗感染治療( 具體藥物不詳),療效不佳。門診行肺部高分辨率CT(HRCT)及增強CT檢查(2013-04-10)示：右肺中葉見結節(jié)影，大小為2.51 cm×1.04 cm,邊緣欠清晰,可見毛刺，增強后明顯強化，縱隔及兩側肺門淋巴結無明顯增大(見圖1)。3 d前無明顯誘因咳嗽加重，咳黃色黏痰，伴陣發(fā)性胸痛，咳嗽及深呼吸時加重，無呼吸困難。自服莫西沙星400 mg/次，1次/d,連服3 d，療效欠佳。以右肺病變?nèi)胱∥以骸＜韧哐獕翰∈?余年，血壓最高達160/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。查體雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕性啰音。實驗室檢查示：白細胞計數(shù)5.1×109/L,中性粒細胞2.5×109/L,淋巴細胞1.9×109/L，尿、便常規(guī)及肝腎功能檢查均正常。癌胚抗原(CEA)2.1 ng/ml(參考范圍0～5.0 μg/L)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)13.3 μg/L(參考范圍0～24.0 μg/L)、細胞角蛋白19-片段(CYFRA21-1)1.5 μg/L(參考范圍0～3.3 μg/L)；肺通氣功能正常。肝、膽、脾、雙腎及腹膜后B超未見異常。患者于2012-04-24行纖維支氣管鏡檢查，并取右肺中葉內(nèi)、外側段刷擦、灌洗，送檢結核菌聚合酶鏈反應(TB-PCR)、腫瘤細胞、細菌及真菌，結果均提示陰性。考慮為周圍型肺癌的可能性較大。建議行胸腔鏡活檢明確診斷，但患者拒絕，遂出院，出院后密切隨診觀察。2012-07-18患者因“出現(xiàn)低熱，體溫波動于37.2～37.4 ℃，咳嗽加重”再次入住我院。復查肺CT示：右肺多發(fā)斑片狀高密度影(見圖2)。考慮為肺部真菌感染可能性較大。于2012-07-27再次行纖維支氣管鏡檢查，并取右肺上葉尖段及右下后基底段刷擦、灌洗，送檢TB-PCR、腫瘤細胞、細菌及真菌，結果均提示陰性。于2012-07-30轉(zhuǎn)入我院胸外科行胸腔鏡右肺活檢術，術后病理檢查：可見肉芽腫性改變，肺組織內(nèi)見多個壞死腔，壞死灶周圍纖維組織增生，慢性炎性細胞及朗格漢斯多核巨細胞浸潤，多核巨細胞及壞死灶內(nèi)含多個圓形空泡。過碘酸雪夫染色(PAS 染色)陽性,抗酸染色陰性。考慮為隱球菌感染。術后給予氟康唑注射液400 mg/次，1次/d，靜脈滴注抗真菌治療。靜脈用藥1周后改為氟康唑200 mg/次，1次/d，口服6個月后停藥。門診復查，一般狀況良好，無復發(fā)及隱球菌性腦膜炎跡象。

注：右肺中葉見結節(jié)影，大小為2.51 cm×1.04 cm,邊緣欠清晰,可見毛刺

圖1 右肺HRCT(2013-04-10)

Figure1 HRCT of right lung

注：右肺多發(fā)斑片狀高密度影

圖2 復查肺CT(2014-07-26)

Figure2 Review lung CT

2 討論

2.1 發(fā)病原因 新生隱球菌是一種帶有厚莢膜的腐物寄生性酵母樣真菌，為隱球菌中的主要致病菌種。最易感染的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次是肺部。首先侵犯肺部者，稱為原發(fā)性PC。鴿糞目前被認為是最主要的傳染源[3]。但本例患者否認有鴿糞接觸史。趙宇[4]對非免疫缺陷宿主肺隱球菌病的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者沒有鳥糞等接觸史。王葆青等[5]在Meta分析中亦發(fā)現(xiàn)，PC中86.4 %的患者無鳥糞 、土壤 、桉樹花及各種發(fā)霉物品等相關接觸史，而12.8 %的患者明確有接觸史，以飼養(yǎng)和接觸鴿子為主。提示鳥類接觸史不能作為診斷PC的前提。PC好發(fā)于免疫功能低下者。在人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者中， PC的發(fā)病率為5% ～10%。非HIV感染者中，PC發(fā)病的危險因素包括:惡性腫瘤、白血病、肺結核、淋巴瘤或應用大量糖皮質(zhì)激素或化療等免疫功能低下者[6]。約15%的PC患者沒有基礎疾病，屬于免疫功能健全者。趙宇[4]的研究中有52.8%的PC患者合并糖尿病、高血壓病、慢性肺部疾病等慢性基礎疾病。本例PC患者合并高血壓，提示其發(fā)病可能與高血壓引起的免疫功能低下有關。PC的感染途徑有吸入、創(chuàng)傷皮膚接種、經(jīng)口攝入等，其中吸入新型隱球菌孢子致病為首位感染途徑[7]。

2.2 臨床特征及診斷 PC在非HIV患者中多為亞急性或慢性起病，起病隱襲，多有低熱、咳嗽，少量黏痰或痰中帶血、胸痛、乏力或消瘦等。約33%患者無臨床癥狀。本例患者以咳嗽為首發(fā)癥狀，慢性起病，與文獻報道相符[4]。由于PC臨床癥狀不典型，與肺癌、肺結核等臨床表現(xiàn)相似，故易誤診。

PC 的CT表現(xiàn)多樣，缺乏特異性， 易誤診為肺癌、肺結核或普通肺炎，而大多數(shù)患者易誤診為肺癌，需手術或病理活檢才能確診。PC的肺CT表現(xiàn)無特異性，病變大小、數(shù)量、形態(tài)等均無特征性改變；可單發(fā)，也可多發(fā)；可為實變影，也可以表現(xiàn)為肺部腫塊或結節(jié)，或者二者混合存在；實變影可為小條片狀，也可表現(xiàn)為團片狀；腫塊或結節(jié)中2/5的病灶周圍可有“暈征”。結節(jié)影多位于兩肺周邊及胸膜下，可有空洞或空泡征，也可有分葉征，病灶周邊有毛刺及胸膜凹陷征,但毛刺多為長毛刺，此類病灶易誤診為肺癌[8]。本例患者病初CT表現(xiàn)為右肺中葉見團塊狀結節(jié)影，大小為2.51 cm×1.04 cm，邊緣欠清晰,可見毛刺，誤診為肺癌，隨著病情發(fā)展，CT病變發(fā)展為右肺多發(fā)斑片狀高密度影。

PC的確診依賴于隱球菌的檢出，若所獲得的標本(痰、組織、灌洗液、血液等)中能找到隱球菌或培養(yǎng)出隱球菌，則可診斷為PC。PC的痰液檢查(包括痰培養(yǎng)和涂片)檢出陽性率較低。由于新生隱球菌可以定植于健康人群呼吸道，故即使痰液培養(yǎng)結果為新生隱球菌也不能確診為PC，還應依據(jù)臨床癥狀、體征及實驗室檢查進行綜合分析判斷是定植菌還是存在肺深部真菌感染。血清學方法檢測肺隱球菌感染的敏感度較低。乳膠凝集試驗是一種檢測新生隱球菌莢膜多糖抗原的實驗室方法，這種方法是一種相對簡單、方便、快速、有效的診斷方法[7]。因病變位于肺內(nèi)，纖維支氣管鏡刷檢及支氣管肺泡灌洗液的病原學檢查陽性率較低。組織活檢是PC確診的金標準,本例患者2次行氣管鏡灌洗、刷擦均為陰性，經(jīng)胸腔鏡肺病理活檢確診。對于疑似PC患者，如果條件允許，應盡快進行肺組織活檢以便行病原學檢測。肺組織活檢多通過有創(chuàng)性檢查的方式進行采集，有創(chuàng)性檢查的方式主要有：經(jīng)纖維支氣管鏡進行活檢(包括肺組織活檢、支氣管肺泡灌洗)、經(jīng)皮肺穿刺活檢或細針抽吸活檢、胸腔鏡活檢、開胸手術活檢，若病理組織檢出新生隱球菌則可確診為PC。PC常見的病理類型有：孤立性肉芽腫型、粟粒性肉芽腫型及肺炎型。粟粒性肉芽腫型及肺炎型主要見于免疫功能低下或長期應用免疫抑制劑者；孤立性肉芽腫型則常見于免疫力正常的患者,這3種病理類型均可表現(xiàn)為多個肺葉受累[8-9]。PAS、黏卡及六胺銀染色可證實為隱球菌。病理改變表現(xiàn)早期和晚期不同，早期表現(xiàn)為肉眼可見的黃白色或粉紅色膠狀半透明物質(zhì),而晚期則表現(xiàn)為大小不等的肉芽腫,其內(nèi)可見干酪樣壞死和小的空洞,但病灶內(nèi)不形成鈣化,病灶周圍無明顯包膜。本例患者病理結果為肉芽腫性改變，肺組織內(nèi)可見多個壞死腔，壞死灶周圍纖維組織增生，慢性炎性細胞及朗格漢斯多核巨細胞浸潤，多核巨細胞及壞死灶內(nèi)含多個圓形空泡，屬于晚期表現(xiàn)，行PAS染色后可見巨噬細胞內(nèi)有被染成紅色的隱球菌。 由于PC的臨床癥狀無特異性，影像學表現(xiàn)多種多樣，PC極易誤診。于洪志等[10]對我國27年(1980—2007年)間發(fā)表的關于PC的59篇文獻進行統(tǒng)計研究，這些文獻均收錄于中國醫(yī)院數(shù)字圖書館(CHKD)期刊全文數(shù)據(jù)庫，其中有39篇文獻對PC的誤診情況進行了統(tǒng)計分析，誤診率達88.6%；并且CT表現(xiàn)為孤立腫塊或結節(jié)影的誤診為肺癌的最常見。賴國祥等[11]對國內(nèi)22年間的PC患者進行回顧性分析，67例患者在確診前均有不同的誤診，誤診率達到100%，其中腫塊影或結節(jié)影誤診為肺癌誤診率最高，占68.7%；其余包括：23.9% 表現(xiàn)為實變影或片狀高密度影，誤診為炎癥或結核； 7.5%表現(xiàn)為彌漫性粟粒結節(jié)影，誤診為粟粒性肺結核。在潘文等[12]對PC的CT表現(xiàn)及誤診原因進行分析，16例CT表現(xiàn)為腫塊或結節(jié)的患者中有10例誤診為肺癌，5例誤診為結核。本例患者在確診前誤診為肺癌，分析誤診原因：(1)臨床癥狀無特異性，表現(xiàn)為咳嗽，胸痛；(2)影像學表現(xiàn)為右肺中葉團片影，周圍有毛刺，難與肺癌鑒別；(3)氣管鏡刷擦、灌洗液涂片、培養(yǎng)均陰性。

2.3 臨床治療 PC的治療主要包括兩個方面：(1)無創(chuàng)治療-抗真菌藥物治療；(2)有創(chuàng)治療-手術切除。治療目標：控制PC病情，防止向其他器官甚至全身播散，防止PC復發(fā)[13-14]。美國感染病學會2010年隱球菌感染診治指南[13-14]推薦，進行治療前，應對患者的狀態(tài)進行評估，并依據(jù)呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的嚴重程度進行分級，評估主要依據(jù)機體的免疫狀態(tài)和有無全身播散兩個方面，分級后依據(jù)病情輕重程度不同采取不同級別的治療。免疫功能正常PC患者包括4個級別的治療：(1)診斷為隱球菌定植者，可不予治療，但需定期觀察隨訪；(2)分級為無癥狀和臨床表現(xiàn)較輕者，可口服抗真菌藥物治療，推薦氟康唑400 mg/d 口服，療程為3～6 個月；(3)分級為輕、中度者，首選口服氟康唑400 mg/d，療程為6～12 個月，其他抗真菌藥物如伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑，也可選擇；(4)分級為重癥、合并中樞系統(tǒng)感染者需要按隱球菌腦膜炎進行治療。免疫缺陷PC患者的治療包括：(1)分級為無癥狀或癥狀輕度、中度者，首選氟康唑，400 mg/d(6 mg·kg-1·d-1)口服，療程為6～12 個月，其他抗真菌藥也可選用伊曲康唑治療；(2)分級為重癥、懷疑或已存在中樞系統(tǒng)感染者，則需按隱球菌腦膜炎進行治療。若經(jīng)過充足療程的抗真菌治療(包括免疫功能正常者及存在免疫缺陷者)，臨床表現(xiàn)及實驗室檢查(主要為肺部影像學表現(xiàn))無明顯改善者，需進行有創(chuàng)即手術治療[13-14]。對于病變局限的患者，如孤立性肺部腫塊影,與肺癌不能鑒別時,可以考慮手術切除病灶,手術方式主要為開胸手術和胸腔鏡手術兩種。手術后需繼續(xù)應用抗真菌藥物治療,以防止隱球菌全身播散導致感染的可能,特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染，藥物應用首選氟康唑200 mg/d,靜脈滴注7 d，續(xù)貫氟康唑口服200～400 mg/d,療程為6～12 個月[15]。

臨床提示：

因PC的臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)無明顯特征性，在沒有病理檢查結果的情況下，對其診斷比較困難，易誤診為肺癌、肺結核、肺炎等其他疾病。明確診斷需要依靠病理結果，纖維支氣管鏡檢查或經(jīng)皮肺穿刺等是取得病理組織的常規(guī)途徑。如進行上述檢查后未能明確，臨床上易誤診為肺癌，多采取手術切除，術后進行病理明確。藥物治療主要使用氟康唑或伊曲康唑，周期較長。應避免濫用抗生素及糖皮質(zhì)激素，同時應注意環(huán)境衛(wèi)生。對易繼發(fā)深部真菌感染的疾病，如AIDS、器官移植、惡性腫瘤等患者應提高警惕，以減少隱球菌感染致病的幾率。深入認識PC的臨床診治，及時診斷、治療可明顯降低病死率及改善預后。

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