α-硫辛酸治療老年2型糖尿病合并急性腦梗死的效果和效益研究

趙 亮,趙建山

糖尿病是腦梗死的獨立危險因素,老年糖尿病合并腦梗死患者復發率、致殘率、病死率高,已引起臨床高度重視[1]。研究發現,氧化應激與腦缺血再灌注神經細胞凋亡及預后密切相關[2]。α-硫辛酸是目前臨床使用的抗氧化劑中作用最強的一種，在預防和延緩糖尿病并發癥發生發展方面備受關注[3]。本研究通過使用α-硫辛酸治療老年2型糖尿病合并急性腦梗死患者，旨在觀察其對患者癥狀、血糖、血脂、住院時間、住院費用的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月—2013年6月在臨沂市河東區人民醫院住院的老年2型糖尿病合并急性腦梗死患者100例，其中男51例，女49例；年齡60～82歲，平均68.4歲；原有糖尿病92例，病程7個月～26年，平均8.3年，新診斷糖尿病8例。所有患者符合WHO-1999年糖尿病的診斷標準[4]和全國第四屆腦血管病會議修訂的腦梗死診斷標準[5]。患者均經顱腦CT或MRI證實為腦動脈血栓性腦梗死，排除有嚴重心、肺、肝、腎、胃腸疾病及精神障礙者。將患者按入院序號隨機分為治療組52例和對照組48例。兩組患者的性別構成、年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、收縮壓、體質指數、肝功能〔丙氨酸氨基轉移酶(ALT)〕、腎功能〔肌酐(Cr)〕、梗死面積比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

1.2 治療方法 入院后患者均行生活方式干預，給予胰島素控制血糖，應用抗血小板凝聚、改善循環藥物，并根據患者血脂、血壓水平選用調脂、降壓藥物治療。在此基礎上治療組將α-硫辛酸注射液(亞寶藥業有限公司生產)600 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，連用3周。對照組將維生素C 3.0 g加入250 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/d，連用3周。觀察治療前后患者的血糖〔空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、HbA1c〕、β細胞功能〔胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島β細胞功指數(HOMA-β)〕、血脂指標〔三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、LDL-C、游離脂肪酸(FFA)〕等方面的變化，記錄住院時間、住院費用和藥物不良反應發生情況。

1.3 療效判定 按照1995年全國第四屆腦血管病變學術會議通過的《腦卒中患者神經功能缺損程度評分標準》(NIHSS)[5]進行評分和判定。(1)基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%；(2)顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%；(3)進步：NIHSS評分減少18%～45%；(4)無變化：NIHSS評分減少0～17%；(5)惡化：NIHSS評分較治療前增加。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖和β細胞功能比較 治療前兩組FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。對照組和治療組治療前后FPG差值分別為(3.9±0.8)mmol/L和(6.7±1.1)mmol/L，2 hPG差值分別為(4.6±1.7)mmol/L和(10.2±1.9)mmol/L，HbA1c差值分別為(1.9±0.2)%和(3.1±0.3)%，HOMA-IR差值分別為(3.2±1.1)和(4.8±1.6)，HOMA-β差值分別為(72.3±30.1)和(126.2±48.5)，兩組相應差值比較差異均有統計學意義(t=14.45、15.48、23.33、5.78、6.48，P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血脂指標比較 治療前兩組TG、TC、LDL-C、FFA比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組TG、TC、LDL-C、FFA比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。對照組和治療組治療前后TG的差值分別為(0.93±0.21)mmol/L和(1.78±0.54)mmol/L，TC的差值分別為(2.98±0.37)mmol/L和(3.82±0.43)mmol/L，LDL-C的差值分別為(1.20±0.26)mmol/L和(2.19±0.38)mmol/L，FFA差值分別為(0.32±0.09)mmol/L和(0.54±0.17)mmol/L，兩組相應差值比較差異均有統計學意義(t=10.21、10.43、15.08、7.98，P<0.05)。

注：*為χ2值； HbA1c=糖化血紅蛋白，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，Cr=肌酐

表2 兩組治療前后血糖和β細胞功能比較

注：與治療前比較,*P<0.05；FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖， HOMA-IR=胰島素抵抗指數，HOMA-β=胰島β細胞功能指數

表3 兩組治療前后血脂指標比較

注：與治療前比較,*P<0.05；TG=三酰甘油，TC=總膽固醇， FFA=游離脂肪酸

2.3 兩組治療前后NIHSS評分比較 兩組治療前NIHSS評分比較,差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后NIHSS評分均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組NIHSS評分比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。對照組和治療組治療前后NIHSS評分差值分別為(4.27±2.31)分和(6.48±2.53)分，差異有統計學意義(t=4.549，P=0.000)。

Table4 Comparison of NIHSS scores before and after treatment between the two groups

組別例數治療前治療后對照組481182±473768±452?治療組521210±429527±316?t值03103066P值07560002

注：與治療前比較,*P<0.05

2.4 兩組療效比較 治療組總有效率(基本痊愈+顯著進步+進步)為90.4%(47/52)，顯效率(基本痊愈+顯著進步)為73.1%(38/52)；對照組總有效率和顯效率分別為77.1%(37/48)和47.9%(23/48)。兩組總有效率和顯效率比較,差異有統計學意義(χ2=20.31、15.00，P<0.05，見圖1)。

圖1 兩組療效比較

2.5 兩組住院時間和住院費用比較 治療組住院時間短于對照組，住院費用低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05，見表5)。

Table5 Comparison of length of hospital stay and hospitalization cost between the two groups

組別例數住院時間(d)住院費用(元)對照組48263±728633±1026治療組52231±647516±942t值23541973P值00200040

2.6 不良反應 治療組有1例出現輕微腹脹，在2 d內自行緩解；治療前后患者白細胞計數、血紅蛋白、血壓、體質量、心電圖、肝腎功能、電解質均無明顯變化，無患者退出治療。

3 討論

我國流行病學調查發現，60歲以上老年人糖尿病患病率在20%以上，調整其他因素后，年齡每增加10歲糖尿病的患病率增加68%[6]。老年2型糖尿病在高血糖基礎上多合并高血壓、血脂異常、高尿酸、動脈硬化等疾病[7-9]，長期高糖狀態下，血漿纖維蛋白原增加，血黏度升高，紅細胞聚集性增強、脆性增加，循環血流減慢，紅細胞淤積、破裂。流行病學研究已證實高血壓、高血脂均是腦梗死的獨立危險因素，因此老年糖尿病患者極易發生腦梗死[10-11]。

目前對糖尿病合并急性腦梗死的治療，除了控制血糖、抗血小板凝聚、調脂、調節血壓外，防止腦缺血再灌注期氧自由基增加、脂質過氧化加劇造成腦組織損傷尤為重要。脂質過氧化反應在腦組織缺血期即已啟動，再灌注時氧進入缺血組織中，氧自由基大量增加，從而引起生物膜不飽和脂肪酸發生脂質過氧化反應，使細胞膜的功能遭到破壞，最終導致神經元結構異常而壞死。α-硫辛酸是一種強力的抗氧化劑,可強效清除氧自由基,再生體內其他抗氧化劑，螯合金屬離子，抑制脂質過氧化反應[12]。同時α-硫辛酸參與三羧酸循環，改善K+-Na+-ATP酶的活性，還兼具脂溶性和水溶性，可以深入到細胞各個部位發揮作用，所以也被稱為“萬能抗氧化劑”[13]。α-硫辛酸在國內外已被用于治療糖尿病周圍神經病變和糖尿病腎病等糖尿病的慢性并發癥[14-16]。本研究發現，治療組患者治療后與對照組比較，FPG、2 hPG、HbA1c下降明顯，表明其具有顯著的降糖作用,與Porasuphatan等[17]的研究相似。本研究亦發現，治療前兩組TG、TC、LDL-C、FFA比較無明顯差異；治療后兩組TG、TC、LDL-C、FFA比較有明顯差異，且使用α-硫辛酸治療后患者的TG、TC、LDL-C、FFA均較對照組下降明顯，與Butler等[18]的研究結果類似，提示α-硫辛酸有明顯的調脂作用，從而降低血脂異常對胰島β細胞的脂毒性，利于β細胞功能的恢復[19]。本研究還發現，應用α-硫辛酸治療后患者的HOMA-IR較治療前明顯下降，HOMA-β較治療前顯著升高，說明α-硫辛酸可明顯改善胰島素抵抗，改善胰島β細胞功能[20]。本研究同時發現，應用α-硫辛酸治療后患者NIHSS評分低于對照組，顯效率、有效率高與對照組，表明α-硫辛酸可通過降糖、調脂、降低氧化應激、改善胰島素抵抗等途徑改善腦細胞代謝，促進患者癥狀的改善和功能的恢復[21]。本研究也證實，應用α-硫辛酸治療患者的平均住院天數縮短，住院費用降低，說明α-硫辛酸即可促進患者病情盡快恢復，又可節約醫療資源。在整個治療過程中，只有1例患者出現輕微胃腸不適，2 d后自行緩解。治療前后患者的白細胞計數、血壓、體質量、心電圖、肝腎功能、電解質均無明顯變化，說明α-硫辛酸用于老年患者是安全的。

綜上所述，本研究認為α-硫辛酸治療老年2型糖尿病合并急性腦梗死可明顯降低患者血糖血脂水平，改善β細胞功能，促進病情康復，縮短住院周期，降低住院費用，療效顯著，安全可靠，值得臨床推廣應用。

1 陳剛,傅飛還,梁繼興,等.2 型糖尿病患者輕度認知功能障礙的篩查及相關危險因素的分析[J].中華內分泌代謝雜志,2010 (1):22-26.

2 Galluzzi L,Morselli E,Kepp O,et al.Targeting post-mitochondrial effectors of apoptosis for neuroprotection[J].Biochim Biophys Acta,2009,1787(5):402-413.

3 Mijnhout GS,Alkhalaf A,Kleefstra N,et al.Alpha lipoic acid:a new theatment for neuropathic pain in patients with diabetes[J].Neth J Med,2010,68(2):158-162.

4 嚴勵.糖尿病[M]//葛均波，徐永健.內科學.8版.北京：人民衛生出版社，2013:733-752.

5 中華神經科學會.腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準(1995)[J].中華神經科雜志,1996,29(6):381-383.

6 Yang SH,Dou KF,Song WJ.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010，362(25):2425-2426.

7 張惠英，李瑞，杜雪雪.2型糖尿病的相關影響因素及鐵營養與氧化應激水平的相關性研究[J].中國全科醫學，2013，16(7)：2343-2346.

8 Carmassi F,Morale M,Ferrini L,et al.Local insulin infusion stimulates expression of piasmiongen activator inhibitor-1 and tissur-type piasmiongen activator in normal subjects[J].Am J Med,1999,107(4):344-350.

9 梁穎慧，秦明照，陳一文，等.老年2型糖尿病患者血清尿酸與外周動脈疾病的相關性研究[J].中國醫刊，2013，48(10)： 23.

10 Khoury JC,Kleindorfer D,Alwell K,et al.Diabetes mellitus:a risk factor for ischemic stroke in a large biracial population[J].Stoke,2013,44(6):1500-1504.

11 于長春.Logistic回歸與受試者工作特征曲線在2型糖尿病患者發生腦梗死風險預測中的應用研究[J].中國全科醫學，2013，16(7)：2230-2232.

12 Brown SL,Kolozsvary A,Liu J,et al.Antioxidant diet supplementation starting 24 hours after exposure reduces radiation lethality[J].Radiat Res,2010,173(4):462-468.

13 Poh ZX,Goh KP.A current update on the use of alpha lipoic acid in the management of type 2 diabetes mellitus[J].Endocr Metab Immune Disord Drug Targets,2009,9(4):392-398.

14 Han T,Bai J,Liu W,et al.A systematic review and meta-analysis of alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy[J].Eur J Endocrinol,2012,167(4):465-471.

15 Bhatti F,Mankhey RW,Asico L,et al.Mechanisms of antioxidant and pro-oxidant effects of alpha-lipoic acid in the diabetes and nondiabetic kindney[J].Kindney Int,2008,67(4):1371-1380.

16 Nebbioso M,Federici M,Rusciano D,et al.Oxidative stress in preretinopathic diabetes subjects and antioxidant[J].Diabetes Technol Ther,2012,14(3):257-263.

17 Porasuphatana S,Suddee S,Nartnampong A,et al.Glycemic and oxidative status of patients with type 2 diabetes mellitus following oral administration of alpha-lipoic acid:a randomized double-blinded placebo-controlled study[J].Asia Pac J Clin Nutr,2012,21 (1):12-21.

18 Butler JA,Hagen TM,Moreau R.Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycerol secretion[J].Arch Biochem Biophys，2009,485(1):63-71.

19 Wang M,Crager M,Pugazhenthi S.Modulation of apoptosis pathways by oxidative stress and autophagy in β cells[J].Exp Diabetes Res,2012,2012:647914.

20 Cheng PY,Lee YM,Yen MH,et al.Reciprocal effects of a-lipoic acid on adenosine monophosphate-activated protein kinase activity in obesity induced by ovariectomy in rats[J].Menopause,2011,18(9):1010-1017.

21 Vallianou N,Evangelopoulos A,Koutalas P.Alpha-lipoic Acid and diabetic neuropathy[J].Rev Diabet Stud,2009,6(4):230.