扁桃體切除術聯合藥物治療IgA腎病的Meta分析

沈 琪，楊 彤，歐陽小琳，黃獻文，黃賢貴

IgA腎病是人類最常見的一種原發性腎小球腎炎[1]，長期隨訪結果認為其進展緩慢，預后較差，近1/3的患者25年內發展為終末期腎病(ESRD)[2]，需行血液凈化治療。已有針對回顧性研究的Meta分析認為扁桃體切除術單獨或聯合激素治療可以明顯提高IgA腎病臨床緩解率，降低ESRD發生率[3]。但由于回顧性研究的證據等級偏低，故本研究對有關IgA腎病的前瞻性對照研究進行全面檢索，以評估扁桃體切除術治療IgA腎病的療效及不良反應發生情況。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究對象：IgA腎病患者。(2)研究類型：前瞻性對照研究及隨機對照研究。(3)干預措施：扁桃體切除術聯合激素與單用激素比較、扁桃體切除術聯合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑比較、扁桃體切除術與單用激素比較。

1.2 文獻排除標準 研究對象為繼發性腎病、原發性腎病綜合征及兒童先天性腎病。

1.3 療效判定指標 主要測量指標：ESRD發生率、完全緩解率；次要測量指標：尿紅細胞緩解率、尿蛋白緩解率、內生肌酐清除率，血肌酐，24 h尿蛋白定量。

1.4 文獻檢索策略

1.4.1 數據庫 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、Cochrane圖書館、PubMed、EMBase數據庫。手工檢索《中華醫學雜志》《中華腎臟病雜志》《腎臟病透析與移植雜志》《中國循證醫學雜志》《中華內科雜志》《中華兒科雜志》《中國實用兒科雜志》及灰色資料。檢索時間均從建庫至2013-06-30。

1.4.2 檢索策略 以Human AND Randomized-controlled-trial AND blind AND controlled-clinical-trial AND iga nephropathy AND berger disease AND glomerulonephritis AND Tonsillectomy 為檢索詞，檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase數據庫；以隨機對照試驗、盲法、對照臨床試驗、IgA腎病、貝格爾病、腎小球腎炎及扁桃體切除術為檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網。

1.5 文獻篩選及質量評價

1.5.1 文獻篩選 由2位評價員(楊彤，歐陽小琳)按照檢索策略完成檢索，根據預定的納入標準篩選文獻，對可能符合納入標準的文獻進行質量評價和數據提取，交叉核對結果。如遇有不清楚的地方與通信作者聯系。如2位評價員的結果有爭議則協商解決或由第3位評價員(沈琪)決定是否納入。

1.5.2 資料提取方法 建立數據提取表，由評價員(楊彤，歐陽小林)提取資料，內容包括：文獻質量、基本情況、患者基線情況及結局指標。

1.5.3 文獻質量評價 參照Cochrane系統評價手冊5.0標準對納入文獻的質量進行評價，主要包括：分配隱藏、報告結果的選擇性、數據的完整性、盲法、分配方法及其他偏倚來源。上述質量標準完全滿足，質量為A級；上述質量標準≥1條不清楚者，質量為B級；上述質量標準≥1條未描述者，質量為C級。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.0軟件進行數據分析。二分類資料的分析采用OR值及其95%CI表示，計量資料的分析采用WMD及其95%CI表示。納入文獻結果采用χ2檢驗，當P≥0.1，I2≤50%時，表示亞組內各文獻結果間無統計學異質性，采用固定效應模型分析；當P<0.1，I2>50%時，表示亞組內各文獻結果間有統計學異質性，采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 一般情況 共檢索到符合條件的文獻546篇，其中397篇英文文獻、149篇中文文獻。通過文獻篩選，初次篩選后入選22篇提到對照的文獻，再通過質量評價，排除Chen等[4]及Nakagawa等[5]共14篇回顧性文獻，最終納入8篇前瞻性對照研究[6-13]。其中英文文獻5篇[6-10]、中文文獻3篇[11-13]，共納入834例IgA腎病患者。文獻篩選流程見圖1。

2.2 文獻質量 僅1篇文獻[7]提及隨機，余文獻均未采用或未提及盲法、隨機化方法和分配隱藏；均報道了失訪和退出情況(見圖2)。8篇文獻質量均為C級(見表1)。

2.3 扁桃體切除術聯合激素與單用激素比較治療IgA腎病的Meta分析

圖1 文獻篩選流程圖

注：ESRD=終末期腎病

2.3.1 1篇文獻[6]報告了兩組尿蛋白緩解率和尿紅細胞緩解率，Meta分析顯示兩組的尿蛋白緩解率〔OR=3.56，95%CI(1.12,11.29)〕及尿紅細胞緩解率〔OR=4.13，95%CI(1.26,13.46)〕間差異有統計學意義(P<0.05)；ESRD發生率間差異無統計學意義〔OR=0.18，95%CI(0.01,4.71)，P>0.05，見圖3〕。

2.3.2 3篇文獻[6,9-10]報告了兩組完全緩解率，異質性檢驗P=0.80，I2=0，采用固定效應模型進行Meta分析顯示，差異有統計學意義〔OR=4.22，95%CI(2.32，7.67)，P<0.05，見圖3〕。

2.3.3 2篇文獻[6,10]報告了兩組血清肌酐水平,異質性檢驗P=0.41，I2=0，采用固定效應模型行Meta分析顯示，差異無統計學意義〔WMD=-0.07，95%CI(-0.17,0.04)，P>0.05,見圖3〕。

2.3.4 1篇文獻[10]報告了兩組24 h尿蛋白定量，Meta分析顯示差異無統計學意義〔WMD=0.01，95%CI(-0.06,0.08)，P>0.05,見圖3〕。

圖3 扁桃體切除術聯合激素與單用激素比較治療IgA腎病的Meta分析

Figure3 Meta analysis of tonsillectomy combined with steroid versus steroid in IgAN

2.4 扁桃體切除術聯合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑比較治療IgA腎病的Meta分析

2.4.1 1篇文獻[8]報告了兩組蛋白尿緩解率和尿紅細胞緩解率，Meta分析顯示兩組尿蛋白緩解率間差異無統計學意義〔OR=3.27，95%CI(0.91,11.74)，P>0.05〕，尿紅細胞緩解率間差異有統計學意義〔OR=4.58，95%CI(1.26，16.63)，P<0.05，見圖4〕。

2.4.2 2篇文獻[7-8]報告了兩組血清肌酐清除率和24 h尿蛋白定量，血清肌酐清除率異質性檢驗P=0.04，I2=76.0%，采用隨機效應模型進行Meta分析顯示，兩組血清肌酐清除率間差異無統計學意義〔WMD=3.77，95%CI(-13.80,21.35),P>0.05〕；24 h尿蛋白定量異質性檢驗P=0.53，I2=0，采用固定效應模型行進行Meta分析顯示，差異無統計學意義〔WMD=-0.21，95%CI(-0.54,0.12),P>0.05,見圖4〕。

2.4.3 1篇文獻[7]報告了兩組血清肌酐水平，Meta分析顯示差異無統計學意義〔WMD=-2.00，95%CI(-9.65，5.65)，P>0.05，見圖4〕。

圖4 扁桃體切除術聯合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑比較治療IgA腎病的Meta分析

Figure4 Meta analysis of tonsillectomy combined with immunosuppressive agents versus immunosuppressive agents in IgAN

2.5 扁桃體切除術與單用激素比較治療IgA腎病的Meta分析

2.5.1 4篇文獻[10-13]報告了兩組完全緩解率，異質性檢驗P=0.13，I2=47.1%，采用固定效應模型進行Meta分析顯示，差異有統計學意義〔OR=1.99，95%CI(1.23，3.21)，P<0.05,見圖5〕。

2.5.2 1篇文獻[10]報告了兩組血清肌酐水平和24 h尿蛋白定量，Meta分析顯示兩組血清肌酐水平和24 h尿蛋白定量間差異均無統計學意義〔WMD=0.00，95%CI(-0.12,0.12);WMD=0.02，95%CI(-0.05,0.09),P>0.05，見圖5〕。

圖5 扁桃體切除術與單用激素比較治療IgA腎病的Meta分析

3 討論

3.1 本研究共納入8篇前瞻性對照研究，結果顯示扁桃體切除術聯合激素與單用激素比較，可以有效提高IgA腎病患者的尿蛋白緩解率、尿紅細胞緩解率及完全緩解率，但不能改善ESRD發生率、血清肌酐水平及24 h尿蛋白定量；扁桃體切除術聯合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑比較，可以提高IgA腎病患者的尿紅細胞緩解率，但不能改善尿蛋白緩解率、完全緩解率、血清肌酐清除率及尿蛋白定量；扁桃體切除術與單用激素比較，可有效提高IgA腎病患者的完全緩解率，但不能有效降低24 h尿蛋白定量。

3.2 多種因素可能參與 IgA 腎病的發生，其發病機制尚不清楚，目前認為主要包括兩條途徑，即上行途徑和下行途徑[14]。上行途徑主要是持續的抗原刺激物依靠扁桃體-黏液腺-骨髓軸刺激先天免疫系統，下行途徑主要是骨髓細胞受到了異常的免疫刺激而產生大量的糖基化IgA1沉積在腎小球系膜區。因此，治療上可以通過扁桃體切除術來清除抗原刺激物作用的靶器官而阻斷上行途徑，應用糖皮質激素則可以通過抑制骨髓細胞異常免疫應答減輕腎臟炎性反應而阻斷下行途徑。Sato等[15]實施了納入70例IgA腎病患者的回顧性隊列研究，平均隨訪時間70.3個月，結果顯示扁桃體切除術聯合激素較單用激素或支持治療可以明顯降低ESRD和肌酐倍速增加的發生率；Hotta等[16]實施了納入329例IgA腎病患者的回顧性研究，平均隨訪時間36個月，結果認為扁桃體切除術聯合激素較對照組能明顯提高IgA腎病的完全緩解率；Nakagawa等[17]實施了納入40例IgA腎病患者的回顧性研究，隨訪時間各不相同，結果認為扁桃體切除術聯合激素較單純扁桃體切除術可以明顯提高IgA腎病的緩解率；Wang等[3]納入7項回顧性研究的Meta分析顯示，扁桃體切除術和激素無論是單獨使用還是聯合應用均能提高IgA腎病的完全緩解率，而以聯合用藥效果最明顯。本研究納入8篇前瞻性對照研究，結果顯示，扁桃體切除術無論聯合激素或單獨應用均可提高IgA腎病的完全緩解率，這與Wang等[3]的結論基本一致，但在改善預后方面不能得出相同的結論，這可能與前瞻性對照研究總體隨訪時間較短，而回顧性研究失訪較高有關。關于扁桃體切除術聯合免疫抑制劑與免疫抑制劑對比，本研究與Reid等[18]納入2項前瞻性研究的Meta分析的結論基本一致。有關扁桃體切除術治療兒童IgA腎病的前瞻性研究僅有1篇文獻[7]，認為扁桃體切除術聯合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑比較，可以改善早期臨床癥狀，但其遠期療效還有待行進一步的多中心隨機對照試驗來明確。

3.3 由于本研究納入文獻質量水平總體不高，且均為小樣本研究，故存在選擇性、實施和測量偏倚的可能性；納入文獻中由于存在手術操作，無法做到隨機及盲法，故存在較大偏倚的可能；納入文獻中的手術方式及藥物劑型、用量、療程等不統一，存在著較多信息不能進行統計的缺陷；總體隨訪時間較短，終點指標可能不能真實反映。

4 結論

本研究根據現有的文獻證據得出以下結論：扁桃體切除術無論是單獨使用還是聯合應用激素均能提高IgA腎病的完全緩解率，以聯合用藥效果最明顯；扁桃體切除術聯合免疫抑制劑與免疫抑制劑療效對比尚不能得出明確結論。鑒于本Meta分析的證據強度偏低， 上述結論需謹慎看待。

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