他克莫司與環磷酰胺治療難治性腎病綜合征有效性和安全性的Meta分析

陳艷霞，馮益宇，房向東，涂衛平

難治性腎病綜合征(RNS)是指明確腎病綜合征診斷后，經正規激素治療后病情不能緩解(激素抵抗)，或頻繁復發(半年內復發2次或1年內復發3次)，或激素依賴(足量激素可使病情緩解，激素一旦減量則復發)[1]。臨床常聯合使用免疫抑制劑環磷酰胺(CTX)、環孢素A等進行治療，但療效仍然有限。他克莫司(FK506)可用于系統性紅斑狼瘡、自身免疫性疾病及腎小球疾病的治療。目前，已有多個FK506與CTX治療RNS的隨機對照試驗。本研究通過Meta分析的方法評價FK506與CTX治療RNS的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究類型：隨機對照試驗；(2)研究對象：符合原發性腎病綜合征和RNS的診斷標準；(3)觀察指標：有可評價的有效性和安全性指標，其中有效性指標包括完全緩解率、部分緩解率、總緩解率(完全緩解率+部分緩解率)，安全性指標為不良反應發生率，包括治療過程中出現的任何不良反應；(4)干預措施：試驗組采用FK506+小劑量激素治療，對照組采用CTX+小劑量激素治療；(5)Jadad評分[2]≥3分。

1.1.2 排除標準 (1)研究類型為非隨機對照試驗；(2)研究對象為繼發性腎病綜合征患者，如繼發于系統性紅斑狼瘡、乙型或丙型肝炎病毒感染、甲狀腺或其他部位腫瘤、有機溶劑及重金屬中毒，或合并嚴重并發癥，如感染、心功能不全、肝功能異常及糖代謝異常等；(3)有效性指標不全；(4)采用FK506或CTX以外的治療方案；(5)Jadad評分[2]<3分。

1.2 文獻檢索策略 通過計算機檢索PubMed、CNKI、CBM、萬方、維普等全文數據庫，中文檢索詞為“他克莫司”“普樂可復”“FK506”“難治性腎病綜合征”“激素依賴型腎病綜合征”“激素抵抗型腎病綜合征”“反復發作型腎病綜合征”，英文檢索詞為“tacrolimus”“FK506”“treatment-resistant nephrotic syndrome”“steroid-resistant nephrotic syndrome”“steroid-dependent nephrotic syndrome”“frequently relapsing nephrotic syndrome”；由2位評價員獨立閱讀、評價文獻，提取相關數據，遇有不一致時通過討論解決。

1.3 統計學方法 采用Stata 12.0軟件進行統計分析，采用I2檢驗判斷納入研究間的異質性，以I2≤25%為低度異質性，采用固定效應模型；以25%

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征 根據文獻納入與排除標準，最終納入5篇文獻[3-7]，共包括308例RNS患者，其中試驗組155例，對照組153例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 納入的5篇文獻間無統計學異質性(完全緩解率：I2=17.5%，P=0.303；部分緩解率：I2=0.0%，P=0.993；總緩解率：I2=0.0%，P=0.989；不良反應發生率：I2=7.1%，P=0.358)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，治療后兩組完全緩解率〔RR=1.619，95%CI(1.158，2.363)，Z=2.82，P=0.005〕、部分緩解率〔RR=1.272，95%CI(1.024，1.579)，Z=2.17，P=0.030〕間差異均有統計學意義，總緩解率〔RR=0.994，95%CI(0.826，1.195)，Z=0.07，P=0.945〕、不良反應發生率〔RR=0.763，95%CI(0.577，1.088)，Z=1.91，P=0.056〕間差異均無統計學意義(見圖2)。

圖1 文獻篩選流程

注：T/C=試驗組/對照組；FK506=他克莫司，Pred=潑尼松，CTX=環磷酰胺；“-”表示無相關數據

2.2.2 3篇文獻[3-4，7]報道了治療6個月后完全緩解率、部分緩解率、總緩解率及不良反應發生率。完全緩解率(I2=55.6%，P=0.105)有統計學異質性，采用隨機效應模型；部分緩解率(I2=0.0%，P=0.865)、總緩解率(I2=7.9%，P=0.338)、不良反應發生率(I2=26.7%，P=0.256)無統計學異質性，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，兩組完全緩解率〔RR=1.620，95%CI(0.898，2.923)，Z=1.60，P=0.109〕、部分緩解率〔RR=1.051，95%CI(0.649，1.702)，Z=0.15，P=0.878〕、不良反應發生率〔RR=0.712，95%CI(0.424，1.194)，Z=1.71，P=0.087〕間差異均無統計學意義；總緩解率〔RR=1.012，95%CI(0.809，1.265)，Z=2.18，P=0.030〕間差異有統計學意義(見圖3)。

圖2 FK506與CTX治療RNS有效性和安全性比較的森林圖(治療后)

Figure2 Comparison of efficacy and safety in treatment of RNS between FK506 and CTX(after treatment)

圖3 FK506與CTX治療RNS有效性和安全性比較的森林圖(治療6個月后)

Figure3 Comparison of efficacy and safety in treatment of RNS between FK506 and CTX(6 months after treatment)

2.3 發表偏倚 繪制漏斗圖發現，圖形基本對稱，無明顯異常點，納入文獻存在發表偏倚的可能性不大(見圖4)。

3 討論

嚴格來說，腎病綜合征在臨床上并不是一種疾病，而是一系列臨床癥狀的總稱，主要表現為低蛋白血癥、大量蛋白尿(24 h尿蛋白>3.5 g)、高脂血癥及水腫[8-9]。目前，RNS的治療是一個難點，其原因主要包括以下4個方面[10-11]：(1)病理類型難治；(2)存在各種并發癥；(3)激素吸收障礙；(4)激素治療不規范。對于病理類型難治及激素吸收障礙造成的RNS，需要尋求更好的治療方法。CTX、環孢素A、霉酚酸酯、來氟米特等均是常用的治療RNS的藥物，FK506與環孢素A相比，其突出優勢主要是腎毒性更小。研究表明，FK506治療RNS在改善蛋白尿方面較環孢素A更具優勢。Maruyama等[12]研究發現，FK506除能更好地抑制微小病變型腎病患者的血管通透性外，還能更好地抑制細胞因子。采用CTX治療RNS的效果較鹽酸氮芥明顯，安全性也更高[13]。來氟米特聯合激素治療能延長復發性腎病綜合征的持續緩解時間，減少復發次數[14-15]。楊偉偉等[16]進行的Meta分析結果顯示，與CTX聯合激素相比，霉酚酸酯聯合激素治療RNS更為有效、安全。因此，對RNS的治療眾說紛紜，但因這些文獻報道病例數少，所得結論并不具有代表性。李忠[17]認為，導致RNS的原因非常復雜，規范使用激素及免疫抑制劑、控制感染、適時抗凝及降脂、及時處理各種并發癥是治療RNS的關鍵。

注：A為治療后，B為治療6個月后

圖4 納入文獻發表偏倚的漏斗圖

Figure4 Funnel plot of publication bias of included literature

FK506是一種新型鈣調神經磷酸酶抑制劑，可抑制IL-2產生、T細胞活化，顯著抑制Th2細胞產生IL-10從而減少B細胞產生自身抗體[18]，起到免疫抑制作用。此外，FK506除能抑制T細胞因子IL-2、干擾素γ外，還能抑制外周血T細胞因子，如IL-3、IL-4、腫瘤壞死因子等mRNA的表達。FK506主要通過影響T細胞、B細胞生長和分化的過程而發揮作用，已廣泛應用于心、肝、腎移植等，在狼瘡性腎炎、局灶性節段性腎小球硬化中也有應用。

本研究結果顯示，與經典治療藥物CTX比較，FK506能提高RNS患者的完全緩解率和部分緩解率，治療6個月時，患者總緩解率明顯提高，而兩藥物的不良反應發生率間無明顯差異，表明FK506治療RNS的有效性較CTX高，而兩者安全性相似。

本研究納入的部分文獻結果顯示，FK506治療時間越長，RNS緩解維持時間越長，復發率越低。CTX雖為治療RNS的經典藥物，但其不良反應較大，部分患者不能耐受，特別是處于生育期的患者。

本研究的局限性：(1)符合納入標準的文獻數量較少，樣本量偏小，FK506與CTX療程和劑量的差異可能影響本研究結果的可靠性；(2)因樣本量小，未能針對RNS復發率和病理類型進行深入分析。因此，本研究結果還有待于更多的隨機對照試驗、更大樣本量的臨床試驗進一步驗證。

1 伍秋霞.難治性腎病綜合征患者165例原因分析[J].中國實用醫藥，2010，5(3)：108-109.

2 Jadad AR，Morr RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?[J].Control Clin Trials，1999，17(1)：1-12.

3 關欣，鄭紅光，霍平，等.他克莫司對難治性腎病綜合征患者臨床療效的影響[J].貴陽醫學院學報，2013，37(5)：535-537.

4 楊躍紅，崔建軍，方琪瑋.他克莫司與環磷酰胺治療兒童難治性腎病的臨床比較[J].中國醫藥指南，2013，11(11)：599-600.

5 招玉龍，王云霞，吳春.他克莫司治療老年激素抵抗型腎病綜合征的臨床療效[J].中國老年醫學雜志，2013，33(6)：1266-1268.

6 藍天座，于黔，閔亞麗，等.他克莫司治療難治性腎病綜合征臨床療效[J].中外健康文摘，2012，9(20)：162-164.

7 Gulati A，Sinha A，Gupta A，et al.Treatment with tacrolimus and prednisolone is preferable to intravenous cyclophosphamide as the initial therapy for children with steroid-resistant nephrotic syndrome[J].Kidney Int，2012，82(10)：1130-1135.

8 Trachtman H，Sampson M，Sethna CB，et al.Childhood Onset Nephrotic Syndrome[M]//Core Concepts in Parenchymal Kidney Disease.New York：Springer，2014：23-31.

9 項新，黃典勝，施燕春，等.轉化生長因子β1基因-509C/T多態性與原發性腎病綜合征相關關系的研究[J].中國全科醫學，2013，16(3)：884-887.

10 韋喆.難治性原發性腎病綜合征的治療現狀[J].內科，2012，7(5)：543-545.

11 肖劍，蒲春玲.環孢素A、強的松與環磷酰胺治療難治性腎病綜合征臨床研究[J].海南醫學院學報，2011，17(11)：1491-1493.

12 Maruyama K，Tomizawa S，Seki Y，et al.FK 506 for vascular permeability factor production in minimal change nephrotic syndrome[J].Nephron，1994，66(4)：486-487.

13 周啟聲.不同治療方案在難治性腎病綜合征治療中的效果比較[J].吉林醫學，2011，32(3)：442-443.

14 崔彤霞，朱偉平，錢白音.來氟米特治療常復發性腎病綜合征的療效研究[J].中國全科醫學，2011，13(12)：4129-4131.

15 張濤，賀利成，葉良君.來氟米特合并小劑量激素治療難治性腎病綜合征療效觀察[J].海南醫學院學報，2011，17(7)：929-930.

16 楊偉偉，張曉波，季曉琪，等.霉酚酸酯與環磷酰胺治療難治性腎病綜合征療效和安全性比較的Meta分析[J].南京醫科大學學報，2010，30(8)：1172-1177.

17 李忠.難治性腎病綜合征治療對策及原因分析[J].中國醫藥指南，2011，9(9)：178-180.

18 Glynne R，Akkaraju S，Healy JI，et al.How self-tolerance and the immunosuppressive drug FK506 prevent B-cell mitogenesis[J].Nature，2000，403(6770)：672-676.