冠心病患者血清γ-谷氨酰轉肽酶水平與Gensini評分的相關性研究

張 放，安浩君，李 霞，張志強，王志軍

γ-谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyltansferase，GGT)廣泛應用于肝膽系統疾病的診斷與預后檢測。近期研究表明，血清GGT水平還與心血管疾病、卒中及其相關危險因素有關[1-2]。冠心病是心血管醫學的一個重大挑戰，對急性、危及生命事件的心血管疾病預測具有重大意義。冠狀動脈造影是確診冠心病的“金標準”，并通過Gensini評分[1]評估冠狀動脈的嚴重程度。近年來，參與血管壁動脈粥樣硬化進展的因素已成為研究的焦點，尤其是動脈粥樣硬化病變的不穩定因素，促進動脈粥樣硬化病變破裂和血栓形成的因素。血清GGT活化水平作為一種新的心血管疾病預測因子[1]，成為研究的熱點之一。本研究旨在通過分析血清GGT水平與Gensini評分的相關性，明確血清GGT水平與冠狀動脈病變嚴重程度的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2012年2月—2012年12月在唐山市工人醫院心內一科住院并行冠狀動脈造影檢查的患者260例，其中男163例，女97例。根據冠狀動脈造影檢查確診冠心病患者190例納入本研究，其中男129例，女61例；年齡36～86歲，平均(60.2±10.6)歲。冠心病定義為發現至少有一支冠狀動脈管腔直徑≥50%狹窄病變。排除標準：肝膽系統疾病者；肝酶升高超過臨床參考值〔丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>80 U/L；GGT>80 U/L〕2倍及以上者；各種急慢性感染性疾病者；腎功能嚴重障礙者；腦血管疾病者；風濕性心臟瓣膜病者；充血性心力衰竭者；惡性腫瘤、白血病、自身免疫性疾病等消耗性疾病者；凝血功能障礙、患有其他疾病需服用維生素類藥物和應用激素者；依從性差者；酗酒者?；颊咦≡浩陂g均給予規范化治療。本研究經河北聯合大學附屬唐山工人醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 對所有患者進行基本臨床資料收集，包括人口學資料、既往病史、煙酒史、生命體征等。

1.2.2 生化檢查 所有患者清晨空腹抽取肘靜脈血檢測ALT、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、GGT、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)等生化指標。

1.2.3 冠狀動脈造影檢查 患者均具有冠狀動脈造影指征且無禁忌證，由經驗豐富的心血管介入醫師行冠狀動脈造影術，必要時行球囊擴張及支架植入術。根據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)推薦的美國AHA的血管分段標準將冠狀動脈分為15段，根據Gensini評分準則確定冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度，將病變血管分為左主干、左前降支、回旋支和右冠狀動脈；每支血管根據狹窄程度進行分值設定：管腔狹窄≤25%計1分，26%～50%計2分，51%～75%計4分，76%～90%計8分，91%～99%計16分，100%完全閉塞計32分；不同節段冠狀動脈乘以相應系數：左主干病變×5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，遠段×1；第一對角支×1；第二對角支×0.5；左回旋支近段×2.5，中段×1.5，遠段和后降支均×1，后側支×0.5；右冠狀動脈近、中、遠段和后降支均×1。Gensini評分為各節段冠狀動脈血管分值之和，且得分越高說明狹窄程度越嚴重。

1.3 分組方法 根據GGT四分位數將患者分為4組：第1四分位組(GGT≤17 U/L)、第2四分位組(17 U/L 30 U/L)，對各變量進行趨勢分析。

2 結果

2.1 臨床資料比較 4組患者年齡、TC、TG、LDL-C、Cr、UA、Gensini評分、行PCI手術率、吸煙率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。第4四分位組TC、LDL-C、Cr、UA、Gensini評分高于第1四分位組和第2四分位組，差異有統計學意義(P<0.05)；第3四分位組TC、Gensini評分高于第1四分位組和第2四分位組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

表1 4組患者一般資料比較

注：▲為χ2值；與第1四分位組比較，*P<0.05；與第2四分位組比較，○P<0.05；與第3四分位組比較，△P<0.05；SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，FBG=空腹血糖，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天冬氨酸氨基轉移酶，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，Cr=肌酐，UA=尿酸，LVEF=左心室射血分數，PCI=經皮冠狀動脈介入治療

2.2 血清GGT水平與冠心病各危險因素的相關性分析 血清GGT水平與Gensini評分、年齡、TC、TG、LDL-C、Cr、UA水平呈正相關，與HDL-C呈負相關(P<0.05，見表2)。

表2 血清GGT水平與冠心病危險因素的相關性

Table2 Correlation between serum GGT levels and risk factors of coronary heart disease

年齡TCTGHDL-CLDL-CCrUAGensini評分r值0 2250 1360 162-0 1040 2310 1620 2130 312P值0 0020 0410 026 0 0420 0010 0430 0030 001

2.3 血清GGT水平與Gensini評分的相關性 以血清GGT水平為因變量，Gensini評分為自變量行多元線性回歸分析顯示，Gensini評分的升高與血清GGT水平的升高存在劑量-反應關系，校正冠心病相關危險因素后，Gensini評分均進入回歸方程，隨血清GGT水平的升高而增加(P<0.05，見表3)。

表3 血清GGT水平與Gensini評分的相關性

注：模型1：未校正；模型2：校正年齡、吸煙、飲酒、SBP、DBP；模型3：校正年齡、吸煙、飲酒、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C；模型4：校正年齡、吸煙、飲酒、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Cr、UA

3 討論

血清GGT是一種分子量為68 000 Da的二聚體糖蛋白，包含分子量46 000 Da的重鏈和分子量22 000 Da的輕鏈。GGT主要從肝臟釋放，因此血清GGT作為肝細胞炎癥及肝細胞內TG積累、肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)等疾病的敏感指標[3-4]。隨后發現，腎、胰腺、腸道和血管內皮等[1]肝外組織中也有GGT存在，活化的GGT通過參與谷胱甘肽的氧化還原反應影響多種疾病的發生、發展。近期，GGT在心血管疾病臨床演變中的作用成為研究的熱點之一。

Gensini評分是測定冠狀動脈病變嚴重程度的評分系統，評分高低主要與冠狀動脈狹窄程度及供血范圍相關，評分越高，冠狀動脈病變越嚴重。本研究發現，血清GGT水平與冠狀動脈Gensini評分呈正相關，且多元線性回歸模型校正年齡、吸煙、飲酒、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Cr、UA等因素后，二者仍存在明顯的劑量-反應關系。提示血清GGT水平與冠狀動脈病變嚴重程度相關，可能參與冠狀動脈斑塊的發展。芬蘭的一項對28 838例受試者的研究發現，血清GGT水平與冠心病密切相關，尤其是年齡<60歲、有飲酒史或2型糖尿病人群[5]。同時，本研究結果顯示，血清GGT水平與TC、TG、LDL-C水平升高相關，還發現GGT水平與Cr、UA水平相關。1995年的不列顛地區心臟研究入選7 613例中年男性隨訪觀察11.5年，發現GGT即使在正常水平也與心血管疾病和全因死亡有關，還與體質指數、糖尿病、TC、TG、UA等指標呈正相關[6]。Ruttmann等[7]入選163 844例成年人隨訪觀察17年，結果顯示血清GGT水平與體質指數、TC、TG、血壓、血糖等指標密切相關。Lee等[8]入選3 451例患者隨訪觀察20年，發現血清GGT水平與TG、男性飲酒、DBP、體質指數、年齡、吸煙、LDL-C和FBG等指標相關。本研究結果與以上結果基本一致。

目前，在腦血管、頸動脈及冠狀動脈的斑塊中均發現有GGT、氧化脂類和CD68+泡沫細胞等存在[8-10]。因此，GGT的致病作用可能與GGT在動脈壁的定位有關。高血清GGT可能有助于動脈粥樣斑塊中活化GGT酶的積累，并介導各種氧化反應，影響斑塊的進展與穩定性。研究發現，血清GGT可以部分與LDL-C結合，形成LDL-GGT復合物進入血管內皮的損傷部位?；罨疓GT介導的氧化還原反應水解谷胱甘肽，抑制3價鐵向2價鐵轉化，從而促使鐵依賴性的氧化還原過程，導致活性氧的產生(ROS;超氧化物陰離子)和應激性氧化反應[11]，進而促進LDL-C的氧化[12]和其他促進動脈粥樣硬化進展的氧化反應[13]，從而影響斑塊的進展與破裂。此外，GGT介導的氧化應激反應對血小板聚集和血栓形成有一定的作用。這是GGT參與各種動脈粥樣硬化性疾病的可能機制，但尚需大量病理生理學研究來進一步完善相關機制內容。

總之，本研究提示，血清GGT水平與冠狀動脈病變Gensini評分呈正相關關系，同時血清GGT水平與冠心病傳統危險因素相關，血清GGT水平可能是動脈粥樣硬化及冠心病的獨立相關因素。然而，本研究屬于橫斷面研究，不能得到明確的因果關系，故仍需要進一步大規模的流行病學研究及生理學研究證實。

1 Jiang S,Jiang D,Tao Y.Role of gamma-glutamyltransferase in cardiovascular disease[J].Exp Clin Cardiol,2013,18(1):53-56.

2 Fraser A,Harris R,Sattar N,et al.Gamma-glutamyltransferase is associated with incident vascular events independently of alcohol intake:analysis of the British Women′s Heart and Health Study and Meta-Analysis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2007,27(12):2729-2735.

3 Suh YJ,Park SK,Choi JM,et al.The clinical importance of serum γ-glutamyltransferase level as an early predictor of obesity development in Korean men[J].Atherosclerosis,2013,227(2):437-441.

4 Tsai J,Ford ES,Li C,et al.Past and current alcohol consumption patterns and elevations in serum hepatic enzymes among US adults[J].Addict Behav,2012,37(1):78-84.

5 Lee DH,Silventoinen K,Hu G,et al.Serum gamma-glutamyltransferase predicts non-fatal myocardial infarction and fatal coronary heart disease among 28 838 middle-aged men and women[J].European Heart Journal,2006,27(18):2170-2176.

6 Wannamethee G,Ebrahim S,Shaper AG.Gamma-glutamyltransferase:determinants and association with mortality from ischemic heart disease and all causes[J].Am J Epidemiol,1995,142(7):699-708.

7 Ruttmann E,Brant LJ,Concin H,et al.Gamma-glutamyltransferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality:an epidemiological investigation in a cohort of 163944 Austrianadults[J].Circulation,2005,112(14):2130-2137.

8 Lee DS,Evans JC,Robins SJ,et al.Gamma glutamyltransferase and metabolic syndrome,cardiovascular disease,and mortality risk:the Framingham Heart Study[J].Arterioscle Thromb Vasc Biol,2007,27(1):127-133.

9 Aksakal E,Tanboga IH,Kurt M,et al.The relation of serum gamma-glutamyl transferase levels with coronary lesion complexity and long-term outcome in patients with stable coronary artery disease[J].Atherosclerosis,2012,221(2):596-601.

10 Hozawa A,Okamura T,Kadowaki T,et al.Glutamyltransferase predicts cardiovascular death among Japanese women[J].Atherosclerosis,2007,194(2):498-504.

11 Stark AA,Zeiger E,Pagano DA.Glutathione metabolism by transpeptidase leads to lipid peroxidation:characterization of the system and relevance to hepatocarcinogenesis[J].Carcinogenesis,1993,14(2):183-189.

12 Paolicchi A,Emdin M,Passino C,et al.Beta-Lipoprotein and LDL-associated serum gamma-glutamyltransferase in patients with coronary atherosclerosis[J].Atherosclerosis,2006,186(1):80-85.

13 Emdin M,Passino C,Michelassi C,et al.Additive prognostic value of gamma-glutamyltransferase in coronary artery disease[J].Int J Cardiol,2009,136(1):80-85.