正常眼壓性青光眼患者認知功能損害及相關因素分析

田月明，王麗平，冬雪川，謝 錚，張拓紅，沈 揚

正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma，NTG)最早是由Von Graefe于1857年提出，其特點是患者眼壓正常，而視網膜神經纖維層變薄，視杯病理性擴大，視野受損，出現典型的青光眼性改變。由于起病隱蔽，缺乏主覺癥狀，NGT患者常在不知不覺中出現視力喪失，與高眼壓性青光眼相比，其對患者造成的傷害更大。

李肖春等[1]研究顯示，認知功能損害和眼部疾病之間，尤其是阿爾茨海默病(AD)與青光眼之間存在相關關系。目前，國內尚無針對認知功能損害與NTG關系的研究報道。本研究主要通過對NTG患者認知功能的初步篩查，探討其認知功能損害發生的可能性、特點及相關影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年6月—2014年1月在北京大學第三醫院眼科門診就診的NTG患者41例，其中男26例，女15例；年齡31～83歲，平均(67.6±13.0)歲，≤60歲8例，>60歲33例。患者均符合國際疾病分類(ICD-10)正常眼壓性青光眼診斷標準，矯正視力達0.6(或4.8)(標準對數視力表)以上。排除患有精神科疾病或其他影響情緒的心身疾病者。

1.2 方法 (1)基本資料：對患者的一般情況進行詳細詢問并記錄，包括性別、年齡、體質指數(BMI)、吸煙、飲酒情況、文化程度、睡眠障礙史、失眠家族史、既往病史等。(2)量表測評：由經過訓練的醫師對患者應用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)完成相關評測。其中：①HAMA：包括14個反映焦慮癥狀的項目。總分>29分，可能為嚴重焦慮；21～29分，肯定有明顯焦慮；14～20分，肯定有焦慮；7～13分，可能有焦慮；<7分，無焦慮。一般來說，HAMA總分≥14分，提示被評估者具有臨床意義的焦慮癥狀。②HAMD：為臨床上評定抑郁狀態時最常用的量表(24項版)。總分>35分，可能為嚴重抑郁；20～35分，可能是輕或中度抑郁；8～19分，可能有抑郁癥；<8分，無抑郁。③PSQI：由18個自評和5個他評條目組成，其中參與記分的18個自評條目組成7個睡眠因子(睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能)，每個因子為0～3分，累積各因子得分即PSQI總分。總分0～21分，得分越高，顯示睡眠質量越差。PSQI≥8分即有睡眠障礙。④MoCA：主要應用于輕度認知功能損害的臨床篩查，并可輔助鑒別不同類型的認知功能損害。包括記憶功能、視空間功能、執行功能、注意力、計算力、注意力和短期記憶力、語言功能、時間定向力和地點定向力等8個認知領域的13個檢查項目。MoCA評分參考其中文版《使用與評分指導手冊》，總分35分，≥26分為參考值，對受教育年限≤12年者在原始評分基礎上加1分。具體如下：(1)記憶功能：包括對5個詞語的2次學習記憶、5 min后的延遲回憶測驗(僅記錄延遲回憶成績，0～5分)和詞語流暢性測驗(0～1分)；(2)視空間功能：包括三維立方體圖形復制(0～1分)和畫鐘測驗(0～3分)；(3)執行功能：包括修改的連線測驗B(0～1分)，詞語抽象概括測驗(0～2分)，以及詞語流暢性測驗和畫鐘測驗；(4)注意力：包括目標字母識別測驗(0～1分)和數字廣度(順背、倒背)測驗(0～2分)；(5)計算力、注意力和短期記憶力：包括連續減法測驗(0～3分)；(6)語言功能：包括看圖命名不十分熟悉的動物(0～3分)，復述2個復雜的句子(0～2分)，以及詞語流暢性測驗；(7)時間定向力：包括年月日和星期(0～4分)；(8)地點定向力：包括城市和街道(0～2分)。

2 結果

2.1 基本資料 根據MoCA量表檢測結果，將患者分為伴認知功能損害組(27例)和不伴認知功能損害組(14例)。認知功能損害發生率為65.8%(27/41)。兩組患者性別、吸煙、飲酒、文化程度、睡眠障礙史、失眠家族史、打鼾、高脂血癥、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、胃腸道疾病、焦慮、抑郁發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者年齡、BMI、高血壓、睡眠障礙發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者基本資料比較〔n(%)〕

注：*為Z值;HAMD=漢密爾頓抑郁量表，HAMA=漢密爾頓焦慮量表，PSQI=匹茲保睡眠質量指數

2.2 NTG患者伴認知功能損害影響因素的Logistic回歸分析 以單因素分析結果中P<0.05的因素為自變量，以是否伴認知功能損害為因變量，引入多因素非條件Logistic回歸模型，結果顯示，年齡、BMI及PSQI是NTG伴認知功能損害的危險因素(P<0.05，見表2)。同時結果提示，年齡每增加5歲，則患認知障礙的風險增加〔exp(0.126×5)-1〕×100%=87.8%；BMI每增加1 kg/m2，則患認知障礙的風險增加〔exp(0.574)-1〕×100%=77.5%。

表2 NTG患者伴認知功能損害影響因素的Logistic回歸分析

Table2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of NTG patients with cognitive impairment

回歸系數標準誤Waldχ2值OR(95%CI)P值常數項-25 3149 3997 2530 007年齡0 1260 0545 3741 134(1 020，1 262)0 020BMI0 5740 2465 4471 775(1 096，2 872)0 020PSQI3 2011 3785 39424 565(1 648，366 145)0 020高血壓0 5321 0180 2741 703(0 232，12 516)0 601

2.3 NTG伴認知功能損害患者MoCA評分分析 NTG伴認知功能損害患者MoCA總分為(22.5±2.4)分，各項目評分較參考值下降程度比較，差異有統計學意義(F=17.99，P<0.05)，其中記憶功能評分較參考值下降程度高于其他項目評分較參考值下降程度(P<0.05，見表3)。將各項目評分較參考值下降程度與年齡、PSQI、BMI進行相關分析，結果顯示，各項目評分較參考值下降程度與年齡均無直線相關關系(r=0.219、0.172、0.008、0.046、0.349、-0.137、0.118、0，P>0.05)；記憶功能、視空間功能、執行功能、注意力、語言功能、時間定向力、地點定向力與PSQI均無直線相關性(r=0.141、0.171、-0.035、-0.027、-0.093、-0.275、0，P>0.05)，計算力、注意力和短期記憶力與PSQI呈正相關(r=0.410，P=0.042)；記憶功能、視空間功能、執行功能、注意力、語言功能、時間定向力、地點定向力與BMI均無直線相關性(r=0.042、-0.011、0.192、0.038、0.168、-0.141、0，P>0.05)，計算力、注意力和短期記憶力與BMI呈正相關(r=0.432，P=0.031)。

表3 NTG伴認知功能損害患者MoCA各項目評分及其較參考值下降程度

Table3 MoCA score of each project and the extent of decrease than normal in NTG patients with cognitive dysfunction

參考值(分)評分(x±s，分)較參考值下降程度(x±s，%)記憶功能61 7±1 570 99±0 24視空間功能43 5±0 812 96±0 19執行功能74 9±1 129 64±0 16注意力32 7±0 58 64±0 18計算力、注意力和短期記憶力32 7±0 69 87±0 20語言功能64 2±1 030 25±0 17時間定向力43 8±0 45 56±0 11地點定向力22 0±0 10

3 討論

作為年齡相關性眼病，青光眼是主要致盲原因之一。由于NTG的眼壓水平處于正常生理范圍，但視神經卻發生了與高眼壓性青光眼相同的病理損害[2]，故其具有更高的危害性。近年來NTG的發病年齡呈老年化趨勢，而癡呆和輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)的發生風險也隨著年齡而增加[3-5]。年齡對認知功能的影響已為許多研究證實[6-8]。AD是一種常見的發病率較高的中樞神經系統退行性病變，主要臨床表現為記憶、智力和識別功能的不同程度的減退或喪失。Chandra等[9]報道青光眼在阿爾茨海默病患者中的患病率較正常人群高。Tamura等[10]對172例原發性開角型青光眼和176例年齡匹配的對照組病例伴發AD的情況進行了研究，結果顯示，23.8%的原發性開角型青光眼患者伴發AD，而對照組為9.9%[10]。本研究采用MoCA量表評價認知功能，其涵蓋認知領域較多，診斷MCI靈敏度較高，篩查效果優于傳統的MMSE等其他量表，現已用于多種認知功能障礙相關的疾病，包括MCI、AD、血管性認知障礙、帕金森病等[11-12]。

本研究結果顯示，27例患者出現認知功能損害，發生率為65.8%；年齡、BMI、PSQI是NTG合并認知功能損害的可能危險因素。同時發現，年齡每增加5歲，則患認知障礙的風險增加87.8%，與以往研究結果一致[6-7]。肥胖與AD的發生密切相關，肥胖所導致的高胰島素血癥、晚期糖基化終端產物、脂肪因子、腦血管疾病等可增加罹患AD的風險[13-15]。Gustafson等[16]研究顯示，高BMI在中老年人群中與腦結構的變化、認知能力下降、罹患AD的風險增加相關。而增齡則是MCI的獨立危險因素，隨年齡增加，MCI患病危險度增加。Yaffe等[17]研究發現，睡眠呼吸紊亂可致MCI或老年期癡呆的發生率增加；Merlino等[18]認為，白天睡眠過多可能是老年人神經退行性疾病尤其是AD的早期標記。代謝綜合征對老年人的認知功能降低有影響，有效控制上升的體質量或增加胰島素的靈敏度可以確切地改善認知水平[19-21]。

本研究進一步評價MoCA各單項認知功能評分較參考值的下降程度與年齡、BMI的相關性，結果顯示，僅計算力、注意力和短期記憶力與BMI、PSQI呈正相關。由于研究樣本量較小，且缺乏對照組比較，不能進一步評價體質量變化與NTG人群中發生認知功能損害間存在何種影響趨勢，因而存在不足，需在后續的研究中完善。

雖然，Goveas等[22]研究顯示，有臨床意義的抑郁癥狀是65歲及以上老年女性發生MCI或老年期癡呆的獨立預測因素。Brunet等[23]認為，遺忘型MCI患者的語義缺損可能在一定程度上和伴隨的抑郁癥狀有關。另外，青光眼是一種明確的心身疾病，多有焦慮、抑郁等情緒反應[24-25]。有研究表明，青光眼的發病、發展及預后與社會心理因素密切相關，在心理因素的作用下青光眼患者在情緒體驗、性格、行為等方面會出現異于常人的表現。但本研究未發現認知損害的發生與焦慮、抑郁的發生存在相關性；并且，在伴認知功能損害組和不伴認知功能損害組間焦慮、抑郁的發生率也未見明顯差異。

本研究通過對NTG患者認知功能的初步研究，發現增齡、睡眠障礙和肥胖可增加NTG患者伴發認知功能損害的風險，并以記憶功能損害更為顯著，而記憶問題會影響NTG患者治療的依從性。因此，對NTG患者及早進行認知功能的篩查，并加強肥胖等可控因素的干預，在臨床上對于提高NTG患者治療依從性、改善預后，將有一定的指導意義。當然，本研究受限于病例數等因素，在今后的研究中還需進一步增加樣本量、增加正常對照組。

1 李肖春，馬建民，王寧利.原發性開角型青光眼和阿爾茨海默氏病相關性的研究進展[J].眼視光學雜志，2008，10(3)：233-237.

2 李鳳鳴.中華眼科學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2005：1747-1844.

3 Jorm AF，Jolley D.The incidence of dementia：a meta-analysis[J].Neurology，1998，51(3)：728-733.

4 Lezak MD，Howieson DB，Loring DW.Neuropsychological assessment[M].New York：Oxford University Press，2004：206-220.

5 Plassman BL，Langa KM，Fisher GG，et al.Prevalence of dementia in the United States：the aging，demographics，and memory study[J].Neuroepidemiology，2007，29(1/2)：125-132.

6 Di Carlo A，Baldereschi M，Amaducci L，et al.Cognitive impairment without dementia in older people：prevalence，vascular risk factors，impact on disability.The Italian Longitudinal Study on aging[J].J Am Geriatr Soc，2000，48(7)：775-782.

7 Busse A，Hensel A，Gühne U，et al.Mild cognitive impairment：long-term course of four clinical subtypes[J].Neurology，2006，67(12)：2176-2185.

8 湯哲，張欣卿，吳曉光，等.北京城鄉老年人輕度認知障礙患病率調查[J].中國心理衛生雜志，2007，21(2)：116-118.

9 Chandra V，Bharucha NE，Schoenberg BS.Conditions associated with Alzheimer′s disease at death：case-control study[J].Neurology，1986，36(2)：209-211.

10 Tamura H，Kawakami H，Kanamoto T，et al.High frequency of open-angle glaucoma in Japanese patients with Alzheimer′s disease[J].J Neurol Sci，2006，246(1/2)：79-83.

11 王煒,王魯寧.“蒙特利爾認知評估量表”在輕度認知損傷患者篩查中的應用[J].中華內科雜志,2007,46(5):414-416.

12 陳寧，何俐.蒙特利爾認知評估(MoCA)的研究和應用概況[J].中國神經精神疾病雜志，2009，35(10)：632-634.

13 Gazdzinski S，Kornak J，Weiner MW，et al.Body mass index and magnetic resonance markers of brain integrity in adults[J].Ann Neurol，2008，63(5)：652-657.

14 Gustafson D，Lissner L，Bengtsson C，et al.A 24-year follow-up of body mass index and cerebral atrophy[J].Neurology，2004，63(10)：1876-1881.

15 Whitmer RA，Gunderson EP，Barrett-Connor E，et al.Obesity in middle age and future risk of dementia： a 27 year longitudinal population based study[J].BMJ，2005，330(7504)：1360.

16 Gustafson D，Rothenberg E，Blennow K，et al.An 18-year follow-up of overweight and risk of Alzheimer disease[J].Arch Intern Med，2003，163(13)：1524-1528.

17 Yaffe K，Laffan AM，Harrison SL，et al.Sleep-disordered breathing，hypoxia，and risk of mild cognitive impairment and dementia in older women[J].JAMA，2011，306(6):613-619.

18 Merlino G，Piani A，Gigli GL，et al.Daytime sleepiness is associated with dementia and cognitive decline in older Italian adults:a population-based study[J].Sleep Med，2010，11(4):372-377.

19 Dik MG，Jonker C，Comijs HC，et al.Contribution of metabolic syndrome components to cognition in older individuals[J].Diabetes Care，2007，30(10)：2655-2660.

20 Elias MF，Elias PK，Sullivan LM，et al.Lower cognitive function in the presence of obesity and hypertension： the Framingham heart study[J].Int J Obes Relat Metab Disord，2003，27(2)：260-268.

21 S?rensen TI，Sonne-Holm S，Christensen U.Cognitive deficiency in obesity independent of social origin[J].Lancet，1983，1(8333)：1105-1106.

22 Goveas JS，Espeland MA，Woods NF，et al.Depressive symptoms and incidence of mild cognitive impairment and probable dementia in elderly women：the Women′ s Health Initiative Memory Study[J].J Am Geriatr Soc，2011，59(1)：57-66.

23 Brunet J，Hudon C，Macoir J，et al.The relation between depressive symptoms and semantic memory in amnestic mild cognitive impairment and in late-life depression[J].J Int Neuropsychol Soc，2011，17(5)：865-874.

24 翟立武，代永霞，崔瑛.大學生焦慮的類型及其相關因素[J].中國組織工程研究與臨床康復，2007，11(39)：7981-7983，7987.

25 姜乾金.醫學心理學[M].北京：人民衛生出版社，2004.