鈉-葡萄糖轉運體2抑制劑坎格列凈的藥理與臨床評價

陳露露，封宇飛

國際糖尿病聯盟公布的第6版《IDF糖尿病地圖》顯示，我國2013年糖尿病患病人數為9 840萬，居全球首位。原衛生部調查顯示，我國每天約新增3 000例糖尿病患者，每年約新增120萬例，其中約95%為2型糖尿病患者[1]。

2型糖尿病是以胰島素分泌缺陷為特點，胰島素抵抗和一定程度的胰島素缺乏導致的漸進性疾病[2]。目前用于2型糖尿病治療的藥物主要有磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑等?？哺窳袃?商品名Invokana，結構式見圖1)是一種新型降糖藥，作為首個鈉-葡萄糖轉運體(SGLT)2抑制劑，于2013年3月在美國批準上市。本文就其作用機制、藥效學、藥動學、臨床評價、用量與用法、安全性及相互作用進行綜述。

1 作用機制

SGLT是一種葡萄糖轉運蛋白，有兩種亞型，即SGLT1和SGLT2。SGLT1 是一種高親和力、低負載的葡萄糖載體，而SGLT2是一種低親和力、高負載的葡萄糖載體[3-4]。兩種亞型59%的氨基酸具有同源性，SGLT1主要在腸上皮細胞中表達，從腸管腔中轉運葡萄糖和半乳糖，同時也在近曲小管S2、S3段表達，重吸收近曲小管近端未被SGLT2 重吸收的葡萄糖。SGLT2幾乎全在近曲小管的S1段表達，調控大部分濾過液葡萄糖的重吸收[5]。

圖1 坎格列凈結構式

坎格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過抑制SGLT2，降低腎糖閾(RGT)，減少被過濾葡萄糖的重吸收，從而增加尿中葡萄糖的排泄。

2 藥效學

在一項Ⅰ期臨床試驗中，2型糖尿病患者口服坎格列凈100 mg/d或300 mg/d，連續給藥16 d。結果顯示，口服300 mg/d坎格列凈的患者RGT較口服100 mg/d的患者低，尿糖濃度則高于口服100 mg/d的患者[6]。在另一項健康志愿者和 2型糖尿病患者參與的單劑量研究中，餐前給予坎格列凈300 mg/d可明顯延遲小腸葡萄糖吸收，并降低餐后血糖[6]。

3 藥動學

單次口服坎格列凈100 mg或300 mg 后，血藥濃度于1～2 h達到峰濃度。坎格列凈峰濃度和血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)在單次口服50～300 mg內隨劑量增加而增加。連續用藥4～5 d血藥濃度可達穩態，多次給藥后血漿積蓄率為36%，絕對生物利用度約65%?？哺窳袃粑蘸蠓植紡V泛，穩態分布容積為119 L。血漿蛋白結合率為99%，主要與清蛋白結合?？哺窳袃糁饕荒蜍斩姿崞咸侨┧徂D移酶誘導劑(UGT)1A9和UGT2B4轉化為兩個無活性的O-葡糖醛酸化代謝物(M5和M7，分別占吸收總量的19%和14%)，僅有7%經CYP3A4代謝?？哺窳袃糁饕浖S便和尿液排泄，消除t1/2為10.6～13.1 h。糞便排泄中原型、羥基化代謝物和O-葡糖醛酸化代謝物分別為41.5%、7.0%和3.2%；腎清除率1.30～1.55 ml/min，尿排泄中30.5%為O-葡糖醛酸化代謝物，原型不足1%[6-8]。高脂飲食不影響坎格列凈藥動學。

4 臨床評價

4.1 單藥治療 一項584例2型糖尿病患者參與的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗評價了坎格列凈的療效[9]。研究對象中男性占44.0%(257/584)，平均年齡55 歲，平均腎小球濾過率估算值(eGFR)為87 ml·min-1·(1.73 m2)-1。曾接受其他降糖藥治療的患者需進行一個為期8周的洗脫期，后與未曾接受過降糖藥物治療的患者再進行為期2周的單盲、安慰劑對照治療?；颊弑浑S機分為3組，分別口服坎格列凈100 mg/d(n=195)、300 mg/d(n=192)或安慰劑(n=192)，1次/d，療程26周。結果顯示，與安慰劑組相比，兩個治療組糖化血紅蛋白(HbA1c)均有顯著改善。與基線值相比，安慰劑組HbA1c上升1.4%，100 mg和300 mg治療組分別下降0.77%和1.03%；100 mg和300 mg治療組有更多的患者實現HbA1c<7%(分別為45%和62%，安慰劑組僅有21%)。與安慰劑組比較，治療組空腹血糖(FBG)較低，餐后2 h血糖(2 hPBG)明顯改善，體質量、收縮壓降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)則升高。

另一項269例慢性腎病的2型糖尿病患者參與的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗評價了坎格列凈的療效[10]。研究對象平均年齡68.5歲，平均HbA1c為8.0%，eGFR為30～50 ml·min-1·(1.73 m2)-1，平均FBG為164 mg/dl(1 mg/dl=0.055 8 mmol/L)，2型糖尿病史25年以上?；颊唠S機接受坎格列凈(100 mg/d或300 mg/d)和安慰劑治療。主要評價指標為用藥26周后 HbA1c的變化情況，次要指標包括FBG和HbA1c<7.0%的患者比例。結果顯示，坎格列凈100 mg組和300 mg組HbA1c低于安慰劑組；治療組HbA1c<7.0%的患者比例明顯高于安慰劑組，分別為27.3%、32.6%和17.2%；治療組FBG與安慰劑組比較，無明顯差異；2個治療組患者平均體質量均有下降(分別下降1.4 kg和1.6 kg)，而安慰劑組則略有升高。

4.2 與二甲雙胍聯合治療 一項1 284例采用二甲雙胍單藥控制不良的2型糖尿病患者參加的26周雙盲、安慰劑對照試驗評價了坎格列凈與二甲雙胍聯合用藥的療效[6]。研究對象中男性占46.9%(603/1 284)，平均年齡 55歲，平均eGFR為89 ml·min-1·(1.73 m2)-1。曾用正常劑量的二甲雙胍治療的患者(n=1 009)需先完成2周單盲、安慰劑洗脫，再參與隨機分組；先前服用小于正常劑量二甲雙胍治療的患者或聯用二甲雙胍與另一降糖藥的患者(n=275)需先完成8周正常劑量二甲雙胍治療，再轉入2周單盲、安慰劑洗脫，再參與隨機分組?；颊唠S機接受口服坎格列凈(100、300 mg)或安慰劑治療，1次/d，二甲雙胍繼續作為維持治療。治療結束時，與安慰劑相比，坎格列凈治療組(100、300 mg)的HbA1c顯著改善；更大比例患者實現HbA1c<7%(分別為46%和58%，安慰劑組為30%，P<0.001)，更顯著減低FBG(分別下降30、40 mg/dl，P<0.001)、2 hPBG(分別下降38、47 mg/dl，P<0.001)和體質量(分別下降2.5、2.9 kg，P<0.001)。另外，治療組的收縮壓也有顯著改善，分別從基線值下降了5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa )和7 mm Hg。

4.3 與格列美脲比較 在19個國家157個中心開展的為期52周隨機、雙盲、非劣效性、陽性對照Ⅲ期臨床試驗評價了坎格列凈的療效[11]。1 450例用二甲雙胍單藥血糖控制不良的2型糖尿病患者入選該項試驗。患者年齡18～80歲，52.0%為男性，HbA1c7.0%～9.5%，平均eGFR為90 ml·min-1·(1.73 m2)-1?；颊唠S機口服坎格列凈100 mg/d(n=483)、300 mg/d(n=485)或格列美脲(劑量可逐漸遞增至6 mg/d或8 mg/d，n=482)。主要評價指標為第52周時HbA1c與基線比較的變化情況。結果，坎格列凈100 mg組、300 mg組的HbA1c比格列美脲組分別下降0.01%和0.12%；100 mg組、300 mg組和格列美脲組實現HbA1c<7%的患者分別為54%、60%和56%。坎格列凈100 mg組、300 mg組的FBG比格列美脲組分別下降6 mg/dl和9 mg/dl；體質量分別減輕5.2 kg和5.7 kg，收縮壓分別下降3 mm Hg和5 mm Hg。

4.4 與西格列汀比較 在一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中，451例二甲雙胍無法控制血糖的2型糖尿病患者入選該試驗[12]?；颊咂骄挲g53歲，平均HbA1c7.8%，FBG為162 mg/dl，體質指數(BMI)為 31.5 kg/m2?；颊唠S機分組口服坎格列凈(50、100、200或300 mg，1 次/d)、坎格列凈(300 mg，2 次/d)、西格列汀(100 mg，1次/d)或安慰劑，患者均以二甲雙胍為基礎治療。結果，坎格列凈1次/d組、坎格列凈2 次/d組、西格列汀組和安慰劑組HbA1c分別從基線值下降0.79%、0.76%、0.70%、0.92%、0.95%、0.74%和0.22%，與安慰劑組比較，坎格列凈和西格列汀均可顯著降低HbA1c(P<0.01)；各組FBG分別下降16.2 mg/dl、25.2 mg/dl、27.0 mg/dl、25.2 mg/dl、23.4 mg/dl和12.6 mg/dl，而安慰劑組則升高了3.6 mg/dl；治療組體質量減輕了2.3%～3.4%；治療組中每日100 mg以上組HbA1c達標率(HbA1c<7%)為53%～72%，西格列汀組和安慰劑組分別有65%和34%達標。

另一項有755例曾聯用二甲雙胍和磺脲類仍無法很好控制的2型糖尿病患者參與的為期52周的雙盲、陽性對照試驗評價了坎格列凈和西格列汀的療效?；颊咂骄挲g57歲，男性占56.0%(423/755)，平均HbA1c8.1%，平均eGFR為88 ml·min-1·(1.73 m2)-1。患者先進行洗脫后，隨機分組，口服坎格列凈(300 mg/d，n=377)和西格列汀(100 mg/d，n=378)，患者均同時口服二甲雙胍和磺脲類降糖藥作為基礎治療。結果顯示，坎格列凈比西格列汀更能降低HbA1c(分別降低1.03%和0.66%，P<0.05)和FBG(分別從基線值降低30 mg/dl和6 mg/dl，P<0.001)；坎格列凈和西格列汀HbA1c達標率分別為47.5%和35.3%；坎格列凈可使體質量減輕2.5%，而西格列汀則會增加0.3%(P<0.001)；同樣坎格列凈可使收縮壓從基線值下降5 mm Hg，而西他列汀則會使收縮壓升高1 mm Hg[6,13]。

5 用法用量

坎格列凈推薦起始劑量為100 mg/次，1次/d，首餐前服用，如果耐受且eGFR超過60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，可增加至300 mg/次，1次/d。

6 安全性

6篇文獻[6,9-13]的12項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗評估了坎格列凈的安全性。結果顯示，坎格列凈最常見的不良反應(發生率≥10%)是劑量依賴性的高血鉀和女性生殖器真菌感染(如外陰陰道念珠菌病、陰道真菌感染、外陰陰道炎等)，這些不良反應可能與藥物的利尿效果有關，通常在用藥后3個月內出現。其他常見不良反應(≥2%)有尿路感染、排尿增加(多尿、尿頻、尿急、夜尿、尿量增加等)、男性生殖器真菌感染(如龜頭炎、念珠菌龜頭炎、生殖道真菌感染等)、外陰陰道瘙癢、口渴、便秘、惡心、疲勞、超敏性反應(如紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管性水腫)等。其他重要不良反應有低血壓、腎功能受損、低血糖和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高等。少見不良反應有急慢性胰腺炎、骨折。導致停藥的最常見的不良反應為高血鉀和超敏性反應癥狀。

坎格列凈可導致滲透性利尿，進而引起血管內容積減小。在臨床試驗中，坎格列凈可引起容積相關性不良反應，包括低血壓、體位性頭暈、昏厥和脫水等，不良反應的發生率與給藥劑量相關。

坎格列凈可導致的實驗室檢驗異常主要包括：血鉀、鎂、磷升高，血紅蛋白升高，LDL-C和非HDL-C升高等。

坎格列凈治療前需評估腎功能，重度腎功能不全者禁用[6]。

7 藥物相互作用

坎格列凈與利福平共同給藥，會使坎格列凈的AUC降低 51%，提示利福平可能會影響坎格列凈療效。與UGT如利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥、利托那韋等合用時，必須調整坎格列凈劑量，如患者eGFR>60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，且能耐受100 mg/d時，可考慮將坎格列凈劑量增至300 mg/d；對于中度腎功能不全患者，必須同時行UGT治療時，需考慮增加其他降糖藥物治療。坎格列凈300 mg/d可使地高辛的AUC增加20%，峰濃度升高36%，兩者合用時，需監測地高辛血藥濃度[6,14]。

坎格列凈作為首個獲得FDA 批準上市的SGLT2抑制劑，在臨床試驗中顯示了良好的療效，且不良反應輕微，為2型糖尿病的治療提供了很好的選擇。作為一個新作用靶點的藥物，上市后的療效和安全性有待進一步評價。

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