老年高血壓患者血栓前狀態與左室舒張功能減退的相關性研究

郭佳佳，胡 松，趙鵬飛，徐 強，王仁萍，毛擁軍

近年來，左室射血分數保留性心力衰竭(HFPEF)的發病率在年齡大于70歲以上人群中顯著上升[1]，而高血壓是HFPEF的基本危險因素[2]。由于心室舒張功能減退或心室僵硬度增加，阻礙心室舒張期血液的充盈，使心室舒張早期充盈下降，左心室舒張末壓力升高，左心房充盈增加，左心房壓力升高，升高的壓力逆行傳導至肺血管系統，引起呼吸困難、肺水腫等心力衰竭癥狀，因此左室舒張功能減退是HFPEF的早期階段。老年高血壓患者發生的心功能不全受多種因素影響，除年齡和血壓升高本身造成的心臟負荷加重之外，血栓前狀態(PTS)被認為可加重高血壓對心腦血管疾病并發癥的影響、影響心室重構，與心血管不良事件增加顯著相關[3-4]，原因可能是纖維蛋白原(FIB)對局部和全身血液循環的流變效應。本研究通過檢測老年高血壓患者PTS指標，并與組織多普勒評價的左室舒張功能進行分析，探討PTS對老年高血壓患者左室舒張功能減退的影響，進而推斷在左室舒張功能減退基礎上PTS是否影響HFPEF。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準 (1)未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mm Hg。(2)既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物。(3)收縮壓≥140 mm Hg和舒張壓<90 mm Hg為單純性收縮期高血壓。

1.2 病例排除標準 (1)繼發性高血壓、左室收縮功能受損〔左室射血分數(EF)<50%〕者；(2)心房纖顫、缺血性心肌病、心瓣膜病、心包炎或其他心臟疾病、肝腎功能衰竭者；(3)長期口服抗凝藥物或抗血小板藥物者(阿司匹林、波立維、華法林)；(4)近3個月內發生急性缺血性事件(如急性冠脈綜合征或急性腦血管意外)者。

1.3 臨床資料 選取2013年2月—2014年3月于青島大學附屬醫院老年醫學科就診的符合入選標準的老年原發性高血壓患者204例，其中男113例，女91例；年齡60～90歲，平均(69.6±7.9)歲。本研究經青島大學附屬醫院倫理委員會批準，受試者簽署知情同意書。

1.4 研究方法

1.4.1 臨床資料收集 通過詢問病史及體格檢查，收集患者的年齡、性別、既往史(高血壓史、有無吸煙史、有無糖尿病史)，測量患者的血壓、心率、體質量、身高，并計算體質指數(BMI)。采用羅氏日立7600全自動生化分析儀測定三酰甘油(TG)、膽固醇(TC)、N末端B型尿鈉肽前體(NT-proBNP)。

1.4.2 血栓前狀態指標檢測 清晨空腹狀態下采集肘靜脈血3 ml，放入含有10%枸櫞酸鈉的試管中，搖勻，并立即分離血漿(3 000 r/min，離心半徑為18 cm，離心20 min)。置于-80 ℃冰箱內保存待測。FIB、抗凝血酶原III(AT-III)采用全自動血凝分析儀測定，血管性血友病因子(vWF)、D-二聚體(D-D)采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定。

1.4.3 心臟超聲檢測 采用GE Vivid 7型多功能彩色多普勒超聲診斷儀行組織多普勒超聲心動圖(TDI)檢查，于心尖四腔切面及二腔切面測量后間壁、側壁、下壁及前壁的心肌舒張早期左房室瓣環運動峰速度(Em)、舒張晚期左房室瓣環運動峰速度(Am),測量5個心動周期，計算Em、Em/Am平均值，測量EF。同步記錄于超聲工作站的圖像采集系統中，供回放分析。TDI是一項無創、定量分析室壁運動的新技術，能精確評價左室舒張功能[5]。本研究將TDI測量的Em/Am<1者作為左室舒張功能減退組(LVDD組)，將Em/Am≥1者作為左室舒張功能正常組(non-LVDD組)。

2 結果

2.1 一般資料比較 LVDD組133例，non-LVDD組71例。兩組患者的年齡、性別、BMI、心率、舒張壓(DBP)、TG、TC、EF及有吸煙史、有糖尿病史者所占比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者的SBP、高血壓史、NT-proBNP間差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 血栓前狀態指標比較 LVDD組患者的FIB、D-D、vWF水平高于non-LVDD組(P<0.05)；兩組患者的AT-III間差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 兩組患者血栓前狀態指標比較Table 2 Comparison of prothrombotic state indexes between the two groups

注：FIB=纖維蛋白原，D-D=D-二聚體，vWF=血管性血友病因子，AT-III=抗凝血酶原III

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

注：*為χ2值；BMI=體質指數，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，NT-proBNP=N末端B型尿鈉肽前體,EF=左室射血分數，Em=舒張早期左房室瓣環運動峰速度，Am=舒張晚期左房室瓣環運動峰速度

表3 左室舒張功能與相關因素的Pearson相關分析Table 3 Pearson correlation analysis between left-ventricular diastolic function and related factors

2.3 左室舒張功能影響因素的相關性分析 將反映左室舒張功能的主要指標Em、Em/Am分別與收縮壓、高血壓史、FIB、D-D、vWF進行相關性分析，結果顯示Em、Em/Am與各項指標均呈負相關(P<0.05，見表3)。

2.4 左室舒張功能影響因素的多元線性回歸分析 以Em/Am為因變量，以年齡、性別、心率、SBP、DBP、高血壓史、TG、TC、FIB、D-D、vWF為自變量行多元線性回歸分析，對方程進行檢驗，差異有統計學意義(F=76.64,P<0.001)，影響老年高血壓患者左室舒張功能減退的因素依次為FIB、vWF、SBP，標準回歸系數分別為-0.493、-0.326、-0.118(見表4)。

表4 左室舒張功能影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Multivariate linear regression analysis on influencing factors for left-ventricular diastolic function factors

3 討論

3.1 PTS與高血壓的關系 PTS是指多種因素引起的止血、凝血、抗凝或纖溶系統功能失調或障礙的病理過程，其診斷標準是以某種特異性血栓前狀態指標化驗結果陽性為依據。國內研究已表明高血壓患者存在內皮損傷、血小板活化、高纖維蛋白血癥和纖溶亢進[6]，存在血栓前狀態[7]。國外研究亦證實，原發性高血壓患者存在內皮功能損害和炎性反應[8]。本研究顯示，LVDD組血栓前狀態標志物(FIB、vWF、D-D)均高于non-LVDD組。FIB是代表血液凝固性變化和血液流變學改變的指標，vWF是反映內皮損傷的指標，D-D反映纖溶系統活性增強的指標，三者的升高說明LVDD組存在PTS。

3.2 PTS可促進或加重心血管損害的發生 已有研究證明PTS與心肌收縮功能受損[9]、收縮性心力衰竭的發生[10]有關。趙強等[11]研究表明，缺血性心力衰竭患者存在PTS，并與心力衰竭嚴重程度密切相關，PTS標志物水平越高心功能越差，但作者并未區分舒張性心力衰竭或收縮性心力衰竭。隨后，李黎等[12]研究發現，vWF和左室舒張功能減退有關，其機制可能與內皮功能損傷有關，但作者并未進一步探討其他血栓前狀態標志物對左室舒張功能的影響。FIB是主要的循環凝血蛋白，是非特異性急性反應產物，與冠狀動脈疾病、卒中和其他心血管事件相關[13]。本研究結果表明，Em、Em/Am分別與SBP、高血壓史、FIB、D-D、vWF呈負相關，回歸分析顯示FIB、vWF、SBP為左室舒張功能的危險因素。顯示無缺血性心肌病、左室收縮功能正常的老年原發性高血壓患者，FIB、vWF、SBP越高，左室舒張功能減退程度越重，而高血壓史、D-D是影響左室舒張功能的次要因素。左室舒張充盈性的改變早于左室結構的改變，左室舒張功能減退可認為是HFPEF的早期階段。根據2007年歐洲心臟病學會提出的HFPEF診斷標準：心力衰竭癥狀或體征；正常或輕度異常的左室收縮功能；舒張性功能不全的證據；除外心臟瓣膜病、心肌病(限制型或肥厚型)、心包炎等相關疾病，本研究LVDD組患者滿足除心力衰竭癥狀或體征以外的其他標準并有NT-proBNP的升高。因此本研究結果進一步提示，FIB、vWF是HFPEF的早期危險因素。

3.3 PTS影響左室舒張功能的病理生理機制 分析PTS影響左室舒張功能的病理生理機制可能與以下幾方面有關：(1)FIB是主要的循環凝血蛋白，對局部和全身血液循環的作用是增加血漿黏度、血管壁的壓力和血小板的聚集，造成血液的高凝狀態并加重心臟工作的后負荷[14]。(2)vWF是血管內皮受損的指標，FIB可促進血管炎性因子的表達[15]，二者共同促進微血管血栓形成和局部心肌缺血，使左室順應性降低、心肌僵硬度增加、舒張功能受損。(3)血漿纖維蛋白原和凝血系統可能和腎素-血管緊張素(RAS)系統相互作用[16]，共同促進心臟功能和結構的損害，造成心血管事件的發生。

3.4 結論及局限性 本研究采用多普勒超聲方法探討老年原發性高血壓患者的血栓前狀態指標與心臟舒張功能的關系及意義。結論表明，血栓前狀態標記物FIB、vWF是老年原發性高血壓患者左室舒張功能減退的獨立危險因素。因此，對于老年原發性高血壓患者，血栓前標志物的評估至關重要，其意義在于早期發現和識別心血管疾病并發癥、預防左室功能及結構的改變、減少HFPEF的風險。本研究中LVDD組和non-LVDD組均有合并糖尿病，既往研究發現原發性高血壓合并糖尿病是加重左室舒張功能不全的重要因素[17]，本研究對象為老年高血壓患者，并發癥和合并癥較多，故今后將擴大樣本量并剔除糖尿病對左室舒張功能的影響。

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