制藥工藝中冷凍技術的應用探討

范思博等

摘 要：冷凍是把產品進行干燥，就是所說的冷凍干燥措施，可以直接稱作凍干。其運用范圍十分普遍，特別是在制藥方面使用的最多，包含了制冷以及真空措施等很多分類，由于受到的阻礙要素比較多，還有很多地方需要整改。文章會從很多方面對冷凍干燥措施開展整體講述并且對凍干措施在制藥方面的發展進行預測。

關鍵詞：冷凍技術；制藥工藝；應用

1 凍干技術的發展史及特點

1.1 凍干措施的前進

凍干措施的全名是冷凍干燥措施，也就是把藥劑放入低溫度環境中進行冷凍遲滯，再放入真空環境中進行升華去除水分，升華之后使用干燥技術除掉所含的結合水分。由于它是在低溫以及真空環境中開展的，所以在制藥方面得到了普遍的使用。凍干措施牽扯到熱傳質、主動掌控、流體力學、食品營養、材料學以及生物工程等學識。這種措施是在一八一三年研究的，是華萊斯頓英國人研究的；之后在一八九零年埃特曼使用這種方法查看組織以及細胞切片，研究出了生物產品的冷凍干燥措施；一九零九年沙克爾為了使物品能夠存放更久的時間同時防止蛋白因為高溫發生改變，對抗霉素、狂犬病毒以及菌種和別的生物產品使用冷凍干燥措施；一九三五年，冷凍干燥措施有了很大的進步，第一次進行冷凍干燥時并且隨之進行加熱，提升冷凍干燥的速度；一九四零年，這種措施在軍隊中運用，推動了凍干的前進。第二次世界大戰之火，冷凍干燥措施在商業范圍內第一次被使用，例如冷凍干燥菌類、培養基、維生素、藥品、荷爾蒙、人血漿等等，這時這項措施正式的進入到醫藥界中，一九五零年之后，有關的凍干設施產生，代表著這項措施正慢慢的成熟。

1.2 冷凍干燥措施的特征

（1）冷凍干燥措施要在低溫的條件下開展，例如蛋白質、微生物措施等這些對熱比較敏感的材料性質不會發生改變，就不會改變其生物性質；冷凍干燥時沒有牽扯到物理、化學以及酶的改變，確保化學組織的完整；并且冷凍干燥藥劑分裝要在藥劑冰凍之前進行的，能夠掌控好藥劑的分量；冷凍干燥措施確保藥劑冷凍的狀態、顏色以及大小都不會出現變化；冷凍干燥容積是使用無菌水進行調制的，并且要進行過濾、灌裝，確保所含雜質量最少；冷凍干燥措施所生產的物質多孔、松散、具有脆性、易溶于水、能夠快速整體的溶解，在臨床上很方便運用。不過也具有一些不足：程序過于繁瑣、時間久、設施成本昂貴、使用能源多、技術要求高等。不過整體來說，其帶來的利益還是要多于缺陷的。

（2）凍干措施的道理與程序。冷凍干燥措施能夠經過升華的形式除去生物中所含的水分以及別的液體，水在固體、液體、氣體中處于一個均衡的狀態，水在變化時，壓力較低，能夠從固體直接升華為氣體，這個步驟就是冷凍干燥原理中運用的物理學。一般在真空程度在適宜的溫度下的飽和狀態蒸汽壓的二分之一到四分之一時進行冷凍干燥。能夠劃分為三個部分：預冷凍階段、升華干燥階段以及解析干燥階段。

2.1 要進行制造產品的預凍階段

主要是進行穩固，方便干燥物品，是十分重要的環節，假如沒有處置恰當，就會導致很多商品形狀方面抑或品質方面的毛病，所以，要嚴格掌控預凍時間、真空以及溫度狀況，不過在真實的制造中，一般對真空度要求不嚴。先講述一下預凍使用的溫度，大多使用的溫度是在凍結點五攝氏度以下，也能夠是共晶溫度十到十五攝氏度，這種狀態下的溫度最適宜。嚴格掌控預凍時的溫度，由于溫度太高或者太低對預凍效果都有著直接的影響。太高的溫度其凍結會不完整，在抽空時可能會出現干縮、濃度加強、噴瓶、起泡等變化，對商品外表產生不良影響，還有可能會導致預凍的失敗，溫度太低會浪費能源，對商品形狀的形成產生影響。真空度，降溫時，板層溫度以及商品自身溫度存在差異，商品及時不在真空環境中也能夠進行生化，同時出現干燥結構，妨礙之后的生化，導致商品脫皮、收縮、分層，還有可能導致預凍的失敗。不過處理的方式也很簡便，在冷凍干燥箱內加入適宜的惰性氣體。預凍的時間，為了確保商品整體的進行冷凍，在進入冷凍環境中時，要先進行保溫。預凍時間可以是十二分鐘到一百二十分鐘內完成，這樣按照商品量、板層體積、傳熱媒介的性能來制定。

2.2 產品的升華干燥。它是凍干的主要過程，主要是為了將物料中的冰升華，但是要保證冰不溶化，并且物料凍結點的飽和蒸汽壓高于冰周圍的水蒸氣。這就要求快速地移走產生的水蒸氣以及不斷補充升華所需要的熱量，溫度和壓強成為這個過程中的主要影響因素。首先是升華干燥時的溫度，此溫度應該設定在共熔點以下，共熔點附近升華速度最快。那些性質穩定、容易成型或加甘露醇等輔料比例較大的產品溫度可以一次性升至最大值，升溫時間可以較長一點，這樣可以方便操作及縮短生產周期。對那些產品性狀不穩定、較難生產或正在工藝摸索中的產品凍干，溫度可以設定在共熔點以下二到五攝氏度進行升華，升溫干燥方式為階梯式，這樣更安全，更有益于觀察各溫度段產品的變化。然后是升華干燥時的真空度，壓強低有利于升華，但實際上，真空中益于升華，這是因為適宜的真空度能促進熱量的傳遞和水分子的擴散，在較低的真空度下會降低升華速率，在較高的真空度下會阻礙熱對流，同樣會降低凍干速率。真空度一般控制在15～30Pa范圍內，有利于縮短生產周期并且保證產品的質量。

2.3 產品的解析干燥

物料中所有的冰晶升華干燥后會留下許多的空穴，但仍然會留有10%左右的未凍結水分，解析干燥就是把這部分水分降低，使其維持在2%左右，起到干燥物料的作用。應該根據產品性質及成品要求的含水量來確定這一階段的最高溫度，但是可以適當地提高溫度以降低含水量。在再干燥階段需要適當提高壓強，使熱量得到傳導。為了加快干燥速度及縮短時間，可以當制品溫度完全達到導熱媒設定的溫度時再恢復高真空。

3 凍干設備的簡介

凍干機由四個部分組成：致冷系統、真空系統、加熱系統和控制系統，主要設備有凍干箱、冷凝器、冷凍機、真空泵等。致冷系統是對凍干箱和冷凝器進行致冷，由冷凍機與凍干箱、冷凝器內部的管道組成。真空系統是對制品進行升華干燥所需的真空，主要包括凍干箱、冷凝器、真空泵、真空管道和閥門等。加熱系統是對制品加熱來升華其中的水分，凍干機的加熱方法有直接電加熱法和循環的中間介質加熱法。控制系統是通過手動或自動控制的方式來實現對凍干機的控制，以保證生產合格產品。主要由各種控制開關、指示調節儀表及自動裝置組成。凍干箱是保證在低溫低壓下升華水分以達到干燥目的，其溫度可控制在-40℃～+50℃，箱內有放制品的金屬板層。冷凝器是一種真空密閉容器，其作用是把水蒸氣凍結吸附在其內部金屬表面上，能維持穩定的低溫，可以達到-40℃以下。

4 結束語

目前，冷凍干燥措施被普遍使用，具有許多好處，如冷凍干燥措施能夠使藥品在性質不變、性能不變的情況下完成。冷凍干燥措施對工作環境的清潔度有較高的需求，這就對生產廠間的制冷空調有了更高的需求。藥品以及生物制品使用冷凍干燥設備要提升主動性的牢靠性，更一步提升消毒滅菌的性能。冷凍干燥措施能夠有用的確保生物性能，所以，這項措施肯定能夠有更加廣闊的發展前景。

參考文獻

[1]范碧亭.中藥藥劑學[M].上海：上海科學技術出版社，1998.

[2]董充慧，蘇 杭，張特立，等.真空冷凍干燥技術在生物制藥方面的應用[J].沈陽藥科大學學報，2009，26（增刊）：76-78.