胃癌高凝狀態的發生機制及中醫研究進展

董青　侯麗　田劭丹　王珍珍

【摘要】 近年來，惡性腫瘤患者的高凝狀態愈來愈受到關注。胃癌患者高凝狀態與多種機制有關，腫瘤本身和多種因素的刺激導致凝血系統被激活，促進高凝狀態的形成。胃癌高凝狀態受臨床分期、貧血等多種因素的影響。中醫理論將胃癌患者的高凝狀態歸入“血瘀證”范疇。臨床研究表明應用活血化瘀類中藥可以改善血瘀證癥狀和血凝指標，延緩疾病進展。對惡性腫瘤患者高凝狀態的發生機制和診斷標準的進一步探討有助于指導臨床治療。

【關鍵詞】 胃癌； 高凝狀態； 血瘀證

近幾十年來，綜合治療的發展使惡性腫瘤患者的生存期明顯延長，但同時由于血液高凝狀態導致的各種并發癥卻較以前明顯升高，成為癌癥患者的第二大常見死因。因此，惡性腫瘤患者的高凝狀態越來越受到人們的重視。本文就近年來胃癌血液高凝狀態的研究綜述如下。

1 高凝狀態與惡性腫瘤

高凝狀態又稱為血栓傾向或血栓前狀態，表現出由于止血功能亢進或抗栓功能減弱，血液凝固性增高，極易形成血栓的病理狀態[1]。高凝狀態存在于多種疾病過程中，這種病理狀態可以是遺傳的或后天獲得的。根據高凝狀態的發病機制，分為原發性高凝狀態和繼發性高凝狀態，后者在臨床上較為常見。繼發性高凝狀態在許多疾病病程中伴發，1865年Aramnd Trousseau首次報道癌癥患者伴發游走性靜脈炎的病例，1872年該學者再次提出“即使沒有炎癥反應存在的情況下惡性腫瘤仍有自發凝血的傾向”，稱之為Trousseau綜合征[2]。自此，惡性腫瘤患者的高凝狀態開始受到人們的關注。據統計大約15%的腫瘤患者在疾病的發展過程中有臨床顯性的靜脈血栓栓塞癥，通過尸檢顯示腫瘤患者血栓發生率更高，達30%～50%，這已成為惡性腫瘤患者的第二大死因。這種高凝狀態除了造成動、靜脈血栓，也是腫瘤增殖和轉移的危險因素。

2 胃癌患者伴發血液高凝狀態的機制

胃癌是僅次于胰腺癌的易伴發血栓栓塞癥的惡性腫瘤。高凝狀態作為胃癌獨立預后因素受到臨床醫生的重視。李云鵬等[3]臨床研究發現，與正常人群相比較，胃癌患者纖維蛋白原（Fbg）含量顯著增高（P<0.05），血液處于高凝狀態，有血栓形成傾向。其導致血液高凝狀態的機制主要有以下幾個方面：（1）大量腫瘤細胞的代謝產物和壞死組織入血后易激活凝血系統，造成血液高凝狀態。（2）腫瘤細胞可產生癌促凝物質（cancer procoagulant，CP），它可以不依賴Ⅶ因子而直接激活X因子啟動凝血機制，引起血液高凝狀態[4]。（3）腫瘤細胞分泌炎癥細胞因子如白介素-1和腫瘤壞死因子（TNF）等，上調組織因子TF的表達，TF可與因子Ⅶa結合形成復合物而激活因子X，激活外源性凝血機制[5]。（4）腫瘤細胞高表達纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1），使機體纖溶功能受損，促凝活性增強。（5）腫瘤患者的血小板高表達CD62、CD63及血小板球蛋白、血小板第4因子（PF4），誘發血小板的粘附、聚集及釋放，從而形成血小板栓子，促進血液凝固；還可通過分泌二磷酸腺苷、組織蛋白酶凝血酶和腫瘤促凝物質等誘導血小板釋放促凝物質，增強凝血反應。（6）腫瘤細胞可間接下調血栓調節蛋白的表達，抑制蛋白質C、S系統的激活，促進高凝狀態的形成。（7）治療相關的血液高凝狀態。除了腫瘤本身，胃癌患者治療中，如胸腹腔穿刺、中心靜脈置管、手術、化療致血管內皮細胞損傷，均可能使血細胞相互黏附并釋放促凝物質，導致明顯的血栓形成傾向[6]。化療所致反應性血小板增多也是胃癌患者血液高凝狀態的成因之一[7]。腫瘤患者的高凝狀態是由多種因素綜合作用的結果，因此在預防的基礎上針對各個病因進行阻斷性的治療，并采取抗凝的措施，可延緩疾病發生和進展。

3 影響胃癌患者高凝狀態的相關因素

胃癌患者高凝狀態是一個病理過程，受到多種因素影響。周阿高等[8]對140例胃部惡性腫瘤患者（胃癌139例，胃惡性淋巴瘤1例）進行分析，結果顯示：胃部惡性腫瘤患者處于血液高凝狀態，且抗凝-纖溶能力下降；進一步探討其高凝狀態與年齡和臨床分期的關系，發現血液高凝狀態與年齡無相關性，與臨床及病理分期密切相關。病理分期越晚，高凝狀態越明顯。施紅旗等[9]檢測了61例胃癌患者和21例消化性潰瘍患者的血液纖維蛋白原（Fbg）、Ⅷ因子促凝活性（FⅧ：c）、血管性假血友病因子（vWF）、抗凝血酶Ⅲ活性（AT-Ⅲ：a）和D-二聚體（D-D），并以30例健康成人體檢者作對照，結果發現，與對照組和消化性潰瘍組比較，胃癌患者術前AT-Ⅲ：a無變化，而Fbg，FⅧ：c，vWF和D-D均較對照組和消化性潰瘍組明顯升高，提示胃癌患者術前存在血液高凝狀態，而抗凝指標無異常改變。胃癌患者術后1周檢測Fbg，FⅧ：c和D-D均比術前升高更加明顯，說明手術創傷可加重胃癌患者的血液高凝狀態。而術后3個月后檢測Fbg，FⅧ：c，vWF和D-D均明顯下降，低于術前水平，說明胃癌患者切除癌灶后，凝血功能異常可得到改善。李芳芳等[10]探討了不同階段胃癌患者高凝狀態相關指標變化的意義以及低白蛋白血癥對高凝狀態的影響，結果顯示：胃癌患者存在高凝狀態，且隨遠處轉移的發生更為顯著，若伴隨低蛋白血癥高凝狀態更明顯。楊麗紅等[11]觀察胃癌患者血小板和高凝狀態等相關參數的變化，并探討胃癌伴發貧血對血液高凝程度的影響。研究結果表明伴隨貧血的胃癌患者高凝狀態和血小板升高更為嚴重，且非貧血組血小板增多和淋巴結轉移的發生率低于伴有貧血組。從以上文獻可以看出，胃癌患者普遍存在高凝狀態，貧血、低蛋白血癥可以加重高凝狀態；胃癌高凝狀態與臨床分期密切相關，分期越晚，高凝狀態越明顯；此外，手術可一過性的加重胃癌高凝狀態。

4 祖國醫學對胃癌高凝狀態的認識

胃癌患者在臨床上多表現為胃脘疼痛、腫塊、肌膚甲錯、面色晦暗、嘔血、黑便、舌質暗紫或有瘀點及瘀斑、舌下脈絡紫暗迂曲、怒張、脈澀等癥狀，中醫將其歸入血瘀證范疇。中醫學者多認為血瘀證與腫瘤的發生發展有關，瘀血內阻是癥瘕積聚的發病機理之一。有人對腫瘤患者瘀血舌象與凝血指標間的聯系做了相關分析，結果顯示瘀血舌象組患者體內凝血功能增強，抗凝及纖溶功能減低[12]。從富琦等[13]對惡性腫瘤患者凝血指標臨床分析及與血瘀證關系的研究中可以得出，胃癌患者普遍存在以高凝狀態為主的凝血異常，且多數合并有中醫“血瘀證”表現。故惡性腫瘤患者高凝狀態屬于中醫“血瘀證”范疇，血凝指標可作為腫瘤患者血瘀證與高凝狀態的一種客觀聯系。但惡性腫瘤患者血液高凝狀態不能完全等同于中醫學的血瘀證，血液高凝狀態是一種廣泛存在于許多種疾病中的病理過程，其表現以實驗室指標異常為主；血瘀證是中醫的一種證型，主要臨床表現為舌質青紫或黯、病理性腫塊、疼痛等。高凝狀態與血瘀證有著密切聯系，兩者都可以表現為血小板聚集性、血液流變學、血凝等理化指標的異常，濃、黏、聚、凝的動態變化過程是二者共同的病理基礎[14]，這一基礎變化貫穿于惡性腫瘤發生與進展的全過程，也為運用活血化瘀中藥糾正惡性腫瘤高凝狀態提供了理論依據。

中醫在胃癌患者高凝狀態的治療中具有獨特優勢。合理辨證、使用和篩選有效的活血化瘀方藥及活性單體成分，對治療胃癌血瘀證甚為重要。眾所周知，溫莪術具有活血化瘀的藥效，而欖香烯是從其揮發油中提取的抗癌活性成分。研究顯示，欖香烯能抑制人胃癌細胞SGC-7901的增殖[15]。此外，活血化瘀復方亦能夠明顯改善胃黏膜癌前病變的病理狀態，降低NF-κB炎癥通路的表達和激活，從而抑制胃癌發生[16]。如具有活血化瘀作用的中藥制劑丹參注射液能夠明顯改善胃癌患者術后血液高凝狀態及深靜脈血栓的產生[17]。因此，從臨床實用角度研究血瘀證與胃癌之間關系，并尋求有效的應對措施，對于抑制胃癌發生和發展具有重要臨床意義。

5 結論

綜上所述，受多種因素影響，胃癌患者普遍存在血液高凝狀態。目前對胃癌高凝狀態機制的研究和影響高凝狀態的相關因素取得了一定進展，為臨床預防高凝狀態和應用抗凝藥物提供依據。中醫認為，胃癌患者高凝狀態和血瘀證密切相關，活血化瘀類中藥在糾正胃癌血液高凝狀態方面具有一定的優勢。但目前血液高凝狀態尚無統一的診斷標準，對胃癌高凝狀態的研究也較為零散，辨證論治較為混亂，限制了中醫藥在治療血液高凝狀態的研究。因此，針對目前研究現狀，亟待確立統一的惡性腫瘤高凝狀態診斷標準。同時，根據胃癌不同時期的臨床表現，辨病和辨證相結合，制定統一的血瘀證積分標準，為進行中醫藥防治惡性腫瘤的臨床研究提供依據。

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（收稿日期：2013-08-06） （本文編輯：歐麗）