水飛薊賓對艾滋病合并肝炎治療的輔助療效觀察

張穎+姜俊

[摘要] 目的 考察水飛薊賓對艾滋病合并肝炎治療的輔助療效。 方法 收集2010年5月 ～2011年6月在我院住院治療的艾滋病合并丙型肝炎病患75例，隨機分為兩組 ，治療組39例，水飛薊賓組36例。 結果 兩組治療前病毒載量、CD4+、CD8+、NK、肝功能和血脂在治療前無顯著差異（P>0.05）。與治療前比，兩組病毒載量、CD4+、CD8+和NK均有不同程度的改善（P<0.05），但兩組之間無顯著差異（P>0.05），對照組肝纖維化程度和血脂無顯著差異（P>0.05），水飛薊賓組的肝功能指標顯著改善，肝纖維化程度較低（P<0.05），血脂指標顯著改善（P<0.05）。結論 水飛薊賓可改善長效聚乙二醇化干擾素（ PEG-IFNa-2a）治療艾滋病合并肝炎治療的療效，尤其可改善肝功能，減少肝纖維化程度和血脂水平。

[關鍵詞] 水飛薊賓；艾滋病；丙型肝炎

[中圖分類號] R512.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）02-0045-03

Auxiliary the rapeutic effect of silibinin in treatment of AIDS combined with hepatitis C patients

ZHANG Ying1 JIANG Jun2

1.Department of Pharmacy， Hangzhou First People's Hospital， Hangzhou 310006；2.Department of Psychiatry， Ruian Fifth People's Hospital in Zhejiang Province， Ruian 325200， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of silibinin in treatment of AIDS with hepatitis C patients. Methods From May 2010 to June 2011， 75 cases of AIDS with hepatitis C patients in our hospital were randomly divided into two groups： 39 cases of control group and 36 cases of silibinin treatment group. Results Before treatment， compare with control， viral load， CD4+， CD8+， NK， liver function and blood lipids silibinin group had no significant differences（P>0.05）. Compared with before treatment， viral load， CD4+， CD8+ and NK in 2 groups had improved （P <0.05）. But there was no significant differences in viral load， CD4+， CD8+ ， NK between 2 groups （P>0.05）. Compared with before treatment， liver fibrosis degree and lipids in control group had no significant differences （P> 0.05）， but liver function， liver fibrosis and lipid in silibinin group had significantly improved （P<0.05）. Conclusion Silibinin can improve liver function， reduce liver fibrosis and lipid levels in AIDS with hepatitis C by improving the effect of PEG-IFNa-2a.

[Key words] Silibinin； AIDS； Hepatitis C

艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和丙型肝炎（hepatitis C virus，HCV）均可通過血液和不潔性行為等方式傳播，而艾滋病和丙型肝炎感染和傳播的重要人群是吸毒人群，通過注射吸毒引發艾滋病病毒（HIV）抗體陽性率占吸毒人群超過1/3，而注射吸毒人群中的HCV總體感染率超過60%。與單獨HCV感染者比，HIV可促使HCV復制和增殖，加快病程進展，更早進展到肝硬化期，單純控制HIV病毒并不能改善患者的肝功能狀態[1]。目前采用長效聚乙二醇化干擾素（ PEG-IFNa-2a） 進行治療，但仍有不同程度的不良反應[2]，本課題采用水飛薊賓（Silibinin）聯合長效聚乙二醇化干擾素控制這一類疾病，治療效果較好，病毒應答率高，藥物不良反應少，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2010年5月～2011年6月在我院住院治療的艾滋病合并肝炎病患75例，隨機分為兩組，治療組39例，水飛薊賓組36例，兩組患者的一般情況具有可比性， 見表1。

1.2 入選標準

艾滋病診斷符合2004年中華醫學會和衛生部聯合頒布的《中國艾滋病診斷與治療指南》制定的診斷標準；丙型肝炎的診斷符合中華醫學會傳染病與寄生蟲和肝病分會2000年西安會議《病毒性肝炎防治方案》制定的診斷標準。endprint

1.3 治療方法

75例患者均采用長效聚乙二醇化干擾素（商品名：派羅欣）180 μg，1次/周，靜脈注射，不耐受者減量為135 μg，共給藥48周，利巴韋林1000 mg/d，連續治療24周，水飛薊賓組給予水飛薊賓35mg/粒，2粒/次，3次/d，療程1年，治療結束后隨訪半年。

1.4 指標檢測

收集所有受試者治療前后外周血，采用RT-PCR方法檢測外周血病毒載量，采用三色熒光標記法流式細胞術測定外周血CD4+、CD8+、NK 細胞計數、肝功能和肝纖維化指標（ALT：丙氨酸轉移酶；HA：透明質酸；CG：肝氨膽酸；LN：層連蛋白；IV：C：IV型膠原，PLD：血清脯肽酶），ALT采用AU2700全自動生化分析儀檢測，HA、LN、IV：C采用SN-697全自動雙探頭放射免疫計數儀檢測，PLD測定用脯肽酶試劑盒檢測，血脂指標（TC：總膽固醇；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白），TC、LDL和HDL采用試劑盒法測定。

1.5數據統計

將所有數據輸入SPSS15.0軟件包中，計量資料采用 均數± 標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般情況比較

兩組患者的年齡、性別比和病程無顯著差異，具有可比性， 見表1。

表1 兩組患者的一般情況比較

2.2 兩組患者治療前后療效比較

兩組治療前后無明顯的不良反應，對照組血脂出現異常，降低藥量后有所緩解。 兩治療前病毒載量、CD4+、CD8+和NK在治療前無顯著差異（P>0.05）。與治療前比，兩組毒載量、CD4+、CD8+和NK均有不同程度的改善（P<0.05），但兩組之間無顯著差異（P>0.05）， 見表2。

2.3兩組患者治療前后肝功能和肝纖維比較

兩組患者治療前肝功能無顯著差異，肝纖維化程度無顯著差異（P>0.05），治療后，對照組的肝功能無明顯改善（P>0.05），水飛薊賓組的肝功能指標顯著改善，肝纖維化程度較低（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后血脂的比較

兩組病患治療前血脂無顯著差異（P>0.05），治療后，對照組血脂無顯著差異（P>0.05），水飛薊賓組血脂指標顯著改善（P<0.05），見表4。

表4 兩組病患治療前后血脂的比較（x±s）

注： TC：總膽固醇；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白。與對照組比，水飛薊賓組的TC、LDL和HDL的統計值t分別為5.1、7.1和4.4。P均<0.05

3 討論

2009年10月底，我國估計艾滋病患者約74萬例，因艾滋病死亡2.6萬例。我國自2003年以來開展了大規模免費治療并積累了大量的數據和經驗，但是治療艾滋病感染療效受諸多因素影響，最主要原因是艾滋病合并肝炎的混合感染。這些混合感染使艾滋病患者臨床表現復雜，增加了治療的難度，一定程度上增加了發病率與病死率[3]。

CD4+T細胞由CD4+T前體細胞增殖與死亡的平衡調節，艾滋病在其發生和發展的不同階段均伴有CD4+T細胞增殖功能缺陷，破壞其生理失衡，導致進行性減少， CD8+T細胞增殖功能與CD4+T細胞增殖功緊密相關，CD8+T的增殖功能缺陷伴隨CD4+T細胞輔助功能缺失，當艾滋病合并肝炎時，HIV感染者CD4+和CD8+降低水平更為明顯[4]，本課題研究顯示治療前，兩組的病毒載量較高，CD4+和CD8+的水平較低，驗證了上述論點。

HIV病毒感染可引起高脂血癥，表現為HDL降低、TC增高、LDL增高或不變，這種血脂紊亂引起高脂血癥的機制是HIV感染后，機體保護性形成自身抗體，造成多系統免疫損害，另外感染引起巨噬細胞進入血管壁內部，緩慢引起炎癥，艾滋病合并肝炎，病理性因素復雜化，加劇了炎癥程度，促進細胞聚集，阻塞血管，導致動脈硬化[5]，與本文結果相似。

目前，臨床常用長效聚乙二醇化干擾素（PEG-IFNa-2a）代替干擾素控制艾滋病，PEG-IFNa-2a明顯改善了干擾素的病毒應答率低和藥物不良反應多等缺陷，本課題采用PEG-IFNa-2a聯合利巴韋林，經過1年的治療，結果顯示PEG-IFNa-2a聯合利巴韋林可顯著降低病毒載量，降低CD4+水平，與Bhagani S[6]研究結果類似。但PEG-IFNa-2a聯合利巴韋林對HIV合并C型肝炎的肝功能和血脂調節等方面缺乏保護機制，甚至對肝功能有惡化趨勢，本課題顯示，與治療前比，對照組的肝功能和肝纖維化指標ALT、HA、CG、LN 、IV：C和PLD無顯著改善，其中ALT甚至有增加的趨勢，對照組的血脂指標TC、LDL和HDL改善不顯著，與文獻[7，8]結果相似。

水飛薊賓來自菊科植物水飛薊[Silybum marianum（L.） Gaertn]，用來治療肝膽疾病已有2000 多年的歷史，早在公元前23年水飛薊就用于改善食欲，16世紀，英國開始用于改善情緒、護肝和消除黃疸，到20世紀在美國開始應用，20世紀70～80年代，德國進行該草藥對肝病治療的一系列研究，發現水飛薊賓可用于治療肝炎、肝硬化及由酒精或化學物質引起的脂肪肝等。本課題采用水飛薊賓、PEG-IFNa-2a聯合利巴韋林3者聯合對HIV合并HCV病患在控制病毒和HIV的效果與PEG-IFNa-2a聯合利巴韋林相似，但在肝功能、肝纖維化和血脂等方面有明顯改善，與Payer BA等[9]人的研究結果相似，筆者認為水飛薊賓對肝臟的保護作用有5方面原因：①通過清除肝細胞內的活性氧自由基（主要是HO和HOCl），對自由基所介導的肝臟微粒體和線粒體磷脂過氧化有抑制作用；②具有細胞膜穩定劑，可保證肝細胞膜穩定性和通透性；③保護肝細胞的酶系統；④抑制肝細胞攝取毒素，同時阻斷毒素的腸肝循環；⑤能激活聚合酶Ⅰ和rRNA轉錄，增加rRNA生成而提高肝細胞的合成能力[10-12]。另外Payer BA認為，水飛薊賓還可能對HIV病毒也有作用，還需要進一步研究證實。endprint

[參考文獻]

[1] Arends JE，van Assen S，Stek CJ，et al. Pegylated interferon-alpha monotherapy leads to low response rates in HIV-infected patients with acute hepatitis C[J]. Antivir Ther，2011，16（7）：979-988.

[2] Halasz T，Farkas A，Tolvaj G，et al. Side effect of pegylated- interferon treatment in chronic C hepatitis： agranulocytosis[J]. Orv Hetil，2006，147（7）：321-324.

[3] 蒙江明.混合感染對艾滋病抗病毒治療CD4+的影響[J].廣西醫學，2010，32（10）：1167-1169.

[4] Karim R， Mack WJ， Stiller T，et al. Association of HIV clinical disease progression with profiles of early immune activation： results from a cluster analysis approach[J]. AIDS. 2013，27（9）：1473-1481.

[5] 趙香梅，孫揮宇，陳鳳欣，等. 獲得性免疫缺陷綜合征患者血脂和眼底動脈硬化的研究[J]. 臨床薈萃，2012，27（14）：1214-1217.

[6] Bhagani S. Current treatment for chronic hepatitis C virus/HIV-infected individuals： the role of pegylated interferon-alpha and ribavirin[J]. Curr Opin HIV AIDS，2011，6（6）：483-490.

[7] Masia M，Robledano C，Lopez N，et al. Treatment for hepatitis C virus with pegylated interferon-alpha plus ribavirin induces anti- atherogenic effects on cardiovascular risk biomarkers in HIV-infected and -uninfected patients[J]. J Antimicrob Chemother，2011，66（8）：1861-1868.

[8] Piai G，Scalice E，Focareta R，et al. From trials to a real hospital setting： effectiveness of pegylated interferon-alpha-2b/ribavirin combination therapy for naive chronic hepatitis C patients[J]. Dig Dis Sci，2006，51（9）：1619-1626.

[9] Payer BA，Reiberger T，Rutter K，et al. Successful HCV eradication and inhibition of HIV replication by intravenous silibinin in an HIV-HCV coinfected patient[J]. J Clin Virol，2010，49（2）：131-133.

[10] Au AY，Hasenwinkel JM， Frondoza CG，et al. Hepatoprotective effects of S- adenosylmethionine and silybin on canine hepatocytes in vitro[J]. J Anim Physiol Anim Nutr （Berl），2013，97（2）：331-341.

[11] Grattagliano I， Diogo CV， Mastrodonato M，et al. A silybin-phospholipids complex counteracts rat fatty liver degeneration and mitochondrial oxidative changes[J]. World J Gastroenterol，2013，19（20）：3007-3017.

[12] Cristofalo R， Bannwart-Castro CF， Magalhaes CG，et al. Silibinin attenuates oxidative metabolism and cytokine production by monocytes from preeclamptic women[J]. Free Radic Res，2013，47（4）：268-275.

（收稿日期：2013-08-13）endprint

[參考文獻]

[1] Arends JE，van Assen S，Stek CJ，et al. Pegylated interferon-alpha monotherapy leads to low response rates in HIV-infected patients with acute hepatitis C[J]. Antivir Ther，2011，16（7）：979-988.

[2] Halasz T，Farkas A，Tolvaj G，et al. Side effect of pegylated- interferon treatment in chronic C hepatitis： agranulocytosis[J]. Orv Hetil，2006，147（7）：321-324.

[3] 蒙江明.混合感染對艾滋病抗病毒治療CD4+的影響[J].廣西醫學，2010，32（10）：1167-1169.

[4] Karim R， Mack WJ， Stiller T，et al. Association of HIV clinical disease progression with profiles of early immune activation： results from a cluster analysis approach[J]. AIDS. 2013，27（9）：1473-1481.

[5] 趙香梅，孫揮宇，陳鳳欣，等. 獲得性免疫缺陷綜合征患者血脂和眼底動脈硬化的研究[J]. 臨床薈萃，2012，27（14）：1214-1217.

[6] Bhagani S. Current treatment for chronic hepatitis C virus/HIV-infected individuals： the role of pegylated interferon-alpha and ribavirin[J]. Curr Opin HIV AIDS，2011，6（6）：483-490.

[7] Masia M，Robledano C，Lopez N，et al. Treatment for hepatitis C virus with pegylated interferon-alpha plus ribavirin induces anti- atherogenic effects on cardiovascular risk biomarkers in HIV-infected and -uninfected patients[J]. J Antimicrob Chemother，2011，66（8）：1861-1868.

[8] Piai G，Scalice E，Focareta R，et al. From trials to a real hospital setting： effectiveness of pegylated interferon-alpha-2b/ribavirin combination therapy for naive chronic hepatitis C patients[J]. Dig Dis Sci，2006，51（9）：1619-1626.

[9] Payer BA，Reiberger T，Rutter K，et al. Successful HCV eradication and inhibition of HIV replication by intravenous silibinin in an HIV-HCV coinfected patient[J]. J Clin Virol，2010，49（2）：131-133.

[10] Au AY，Hasenwinkel JM， Frondoza CG，et al. Hepatoprotective effects of S- adenosylmethionine and silybin on canine hepatocytes in vitro[J]. J Anim Physiol Anim Nutr （Berl），2013，97（2）：331-341.

[11] Grattagliano I， Diogo CV， Mastrodonato M，et al. A silybin-phospholipids complex counteracts rat fatty liver degeneration and mitochondrial oxidative changes[J]. World J Gastroenterol，2013，19（20）：3007-3017.

[12] Cristofalo R， Bannwart-Castro CF， Magalhaes CG，et al. Silibinin attenuates oxidative metabolism and cytokine production by monocytes from preeclamptic women[J]. Free Radic Res，2013，47（4）：268-275.

（收稿日期：2013-08-13）endprint

[參考文獻]

[1] Arends JE，van Assen S，Stek CJ，et al. Pegylated interferon-alpha monotherapy leads to low response rates in HIV-infected patients with acute hepatitis C[J]. Antivir Ther，2011，16（7）：979-988.

[2] Halasz T，Farkas A，Tolvaj G，et al. Side effect of pegylated- interferon treatment in chronic C hepatitis： agranulocytosis[J]. Orv Hetil，2006，147（7）：321-324.

[3] 蒙江明.混合感染對艾滋病抗病毒治療CD4+的影響[J].廣西醫學，2010，32（10）：1167-1169.

[4] Karim R， Mack WJ， Stiller T，et al. Association of HIV clinical disease progression with profiles of early immune activation： results from a cluster analysis approach[J]. AIDS. 2013，27（9）：1473-1481.

[5] 趙香梅，孫揮宇，陳鳳欣，等. 獲得性免疫缺陷綜合征患者血脂和眼底動脈硬化的研究[J]. 臨床薈萃，2012，27（14）：1214-1217.

[6] Bhagani S. Current treatment for chronic hepatitis C virus/HIV-infected individuals： the role of pegylated interferon-alpha and ribavirin[J]. Curr Opin HIV AIDS，2011，6（6）：483-490.

[7] Masia M，Robledano C，Lopez N，et al. Treatment for hepatitis C virus with pegylated interferon-alpha plus ribavirin induces anti- atherogenic effects on cardiovascular risk biomarkers in HIV-infected and -uninfected patients[J]. J Antimicrob Chemother，2011，66（8）：1861-1868.

[8] Piai G，Scalice E，Focareta R，et al. From trials to a real hospital setting： effectiveness of pegylated interferon-alpha-2b/ribavirin combination therapy for naive chronic hepatitis C patients[J]. Dig Dis Sci，2006，51（9）：1619-1626.

[9] Payer BA，Reiberger T，Rutter K，et al. Successful HCV eradication and inhibition of HIV replication by intravenous silibinin in an HIV-HCV coinfected patient[J]. J Clin Virol，2010，49（2）：131-133.

[10] Au AY，Hasenwinkel JM， Frondoza CG，et al. Hepatoprotective effects of S- adenosylmethionine and silybin on canine hepatocytes in vitro[J]. J Anim Physiol Anim Nutr （Berl），2013，97（2）：331-341.

[11] Grattagliano I， Diogo CV， Mastrodonato M，et al. A silybin-phospholipids complex counteracts rat fatty liver degeneration and mitochondrial oxidative changes[J]. World J Gastroenterol，2013，19（20）：3007-3017.

[12] Cristofalo R， Bannwart-Castro CF， Magalhaes CG，et al. Silibinin attenuates oxidative metabolism and cytokine production by monocytes from preeclamptic women[J]. Free Radic Res，2013，47（4）：268-275.

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