布拉氏酵母菌散劑防治小兒急性支氣管肺炎抗生素相關性腹瀉的療效分析

（中國醫科大學附屬盛京醫院小兒呼吸科，沈陽110004）

布拉氏酵母菌散劑防治小兒急性支氣管肺炎抗生素相關性腹瀉的療效分析

單麗沈，侯萍，王植嘉，陳寧，蔡栩栩，尚云曉

（中國醫科大學附屬盛京醫院小兒呼吸科，沈陽110004）

目的探討口服布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）散劑對防治小兒抗生素相關性腹瀉（AAD）的療效。方法采用隨機、對照方法將468例急性支氣管肺炎住院患兒分為布拉氏酵母菌干預組（n=233）及空白對照組（n=235），進行為期2周的臨床觀察。2組均給予針對原發病的標準靜脈抗生素治療。布拉氏酵母菌干預組在基礎治療的同時給予布拉氏酵母菌250 mg日2次口服。對照組在出現繼發性腹瀉后又在原有治療基礎上分為布拉氏酵母菌治療組和無干預組。結果布拉氏酵母菌組患AAD的風險較空白對照組顯著降低［19/233（8.2%）vs 63/235（26.8%），RR：0.304，95%CI：0.188～0.492］，尤其是降低了頭孢呋辛［5/79（6.3%）vs 24/83（28.9%），RR：0.219，95%CI：0.088～0.545］及阿莫西林+克拉維酸［7/86（8.1%）vs 32/91（35.2%），RR：0.231，95%CI：0.108～0.496］治療中腹瀉的風險。空白對照組出現AAD患兒中，布拉氏酵母菌治療組治療3 d及5 d的好轉率均顯著高于無干預組（3 d：81.3%vs 19.4%，P＜0.001；5 d：93.8%vs 22.6%，P＜0.05）。所有病例均未發生明顯不良反應或過敏反應。結論布拉氏酵母菌可有效降低急性支氣管肺炎患兒AAD發生率，并對AAD有較好的治療作用。

抗生素相關性腹瀉；布拉氏酵母菌；小兒急性支氣管肺炎

抗生素相關性腹瀉（antibiotic-associated diarrhoea，AAD）為應用廣譜抗生素所致急性腸道黏膜炎癥，Bartlett將其定義為伴隨著抗生素的使用而發生的無法用其他原因解釋的腹瀉［1，2］。幾乎所有的抗生素均可引起腹瀉，尤其是氨基青霉素、頭孢菌素及克林霉素等［3，4］。AAD的發病率因人群及抗生素種類的差異而不同，一般為5%～35%［5～7］。而在兒童接受廣譜抗生素治療時AAD的發生率則更高，約11%～40%［7，8］。益生菌調節腸道菌群紊亂已廣泛應用于臨床，在腹瀉病及AAD治療方面顯示了較好的療效［9］。支氣管肺炎是小兒的常見疾病，靜脈應用

抗生素是治療的重要措施，而AAD是在治療中出現的常見并發癥。本研究擬探討布拉氏酵母菌在靜脈應用抗生素治療小兒急性支氣管肺炎伴發AAD中的防治效果，以期為該病的臨床防治工作提供指導。

1 材料與方法

1.1 研究對象

隨機選取2012年1月至12月于中國醫科大學附屬盛京醫院小兒呼吸科病房住院的急性支氣管肺炎患兒468例。年齡6個月至14歲，性別不限，所有患兒在院外均未經抗生素治療。入院前及入院時大便便次、性狀及鏡檢結果正常。患兒監護人知情并自愿參與臨床觀察。排除標準：患兒明顯衰弱乏力，重度脫水或意識障礙；有其他消化系統疾病；有中央靜脈插管、使用抗真菌藥或其他微生態制劑者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組：采用隨機、對照方法將患兒分為布拉氏酵母菌干預組（n=233）及空白對照組（n=235）。自開始靜脈應用抗生素進行為期2周的臨床觀察。2組均給予針對原發病的標準靜脈抗生素治療。布拉氏酵母菌干預組在基礎治療上又給予布拉氏酵母菌散劑（法國百科達制藥廠）250 mg每日2次口服。對照組患兒如出現繼發性腹瀉，則給予指導調整飲食，酌情口服或靜脈補液，并將其再分為布拉氏酵母菌治療組（加用布拉氏酵母菌散劑250 mg每日2次口服）和無干預組。

1.2.2 臨床觀察與評價：（1）囑家屬記錄患兒的大便次數、性狀和其他相關癥狀。大便的性狀判斷依據Bristol糞便量表（BBS）［10］，將糞便的性狀分為“獨立硬塊，如堅果（1型）”至“水樣便，無固體成分（7型）”共7型。（2）AAD的定義：在抗生素治療期間和（或）結束抗生素治療2周內發生，稀或水樣便（BBS 5～7型）≥3次/d，并持續48 h。在應用抗生素期間實驗室檢查結果顯示難辨梭狀芽胞桿菌陽性，或無便輪狀病毒及便培養陰性［11］。腹瀉發生時間：從靜脈應用抗生素起至發生腹瀉的時間。（3）發生腹瀉者立即留取糞便樣本進行糞便常規、糞便培養、輪狀病毒抗原（膠體金設備方法，輪狀病毒A組診斷試劑盒，北京萬泰生物制藥企業有限公司）和難辨梭狀芽孢桿菌毒素A和B組酶免疫法（難辨梭狀桿菌毒素A/B檢測科技實驗室公司，美國）。糞便檢測隔日1次，直至腹瀉康復。（4）好轉率：在治療后第3天和第6天，腹瀉好轉（BBS≤4）的患兒數占該組患兒總數的百分比。（5）有無不良事件發生：觀察患兒腹瀉及脫水情況，并由醫生判斷是否需要停止使用抗生素治療或加以靜脈補液等措施。

1.3 統計學分析

采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗進行比較；計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗進行比較，并計算其相對危險度（risk ratio，RR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特點分析

受試者的分組及研究進度見圖1。2組患兒臨床特點及抗生素應用情況無統計學差異（P＞0.05），見表1。

圖1 分組及研究進度Fig.1 Grouping and research progress

表1 臨床資料分析Tab.1 Analysis of clinical data

2.2 臨床觀察結果

2.2.1 布拉氏酵母菌對AAD的預防作用：468例患兒中共有103例（22.0%）發生腹瀉。布拉氏酵母菌干預組AAD發生率為8.2%（19/233），顯著低于空白對照組（63/235，26.8%），布拉氏酵母菌顯著降低了腹瀉發生的風險（RR：0.304，95%CI：0.188～0.492）。布拉氏酵母菌干預組與空白對照組相比，可顯著降低靜脈抗生素，尤其是降低頭孢呋辛［5/79（6.3%）vs 24/83（28.9%），RR：0.219，95%CI：0.088～0.545］及阿莫西林+克拉維酸治療中腹瀉的風險［7/86（8.1%）vs 32/91（35.2%），RR：0.231，95%CI：0.108～0.496］。見表2。

表2 發生AAD病例的特征Tab.2 Characteristics of AAD cases

2.2.2 布拉氏酵母菌對AAD的治療作用：將空白對照組發生AAD的63例患兒再隨機分為布拉氏酵母菌散劑口服治療組（n=32）和無干預組（n=31）。布拉氏酵母菌散劑口服治療組治療2 d后，患兒大便次數明顯減少，大便性狀改善，好轉率較無干預組高，差異有統計學意義（χ2=24.135，P＜0.001）。治療5 d后，好轉率較無干預組高，亦有統計學差異（χ2= 32.905，P＜0.05）。見表3。在整個研究過程中已經好轉的腹瀉患兒均未再次出現腹瀉。

2.3 不良反應

所有應用布拉氏酵母菌散劑口服病例均未發生不良反應及過敏反應。全部病例無因腹瀉而終止應用抗生素者。

3 討論

急性支氣管肺炎是小兒常見病，應用廣譜抗生素可有效控制感染。有資料顯示小兒應用的抗生素比成人多3倍［12］。有效的抗生素治療感染性疾病的同時，發生AAD的風險也日趨受到關注。抗生素能破壞腸道正常菌群，導致腸道菌群失調，干擾糖和膽汁酸代謝。抗生素所致的變態反應及毒性作用可直接引起腸黏膜損害和腸上皮纖毛萎縮，引起細胞內酶（雙糖酶）活性降低，從而導致吸收障礙性腹瀉，繼而出現痙攣性腹痛及腹瀉［13］。小兒尤其是嬰幼兒胃酸度低，免疫系統發育不完善，血清免疫球蛋白和胃腸分泌型IgA及補體水平低，對外界環境變化耐受力差等多種因素均可導致小兒使用抗生素后發生AAD。

表3 布拉氏酵母菌的治療作用Tab.3 Therapeutical effects of S.boulardii

所有類型的抗生素都可以導致AAD，但頭孢菌素、青霉素、克林霉素發生率較高，且AAD的發生率取決于抗生素的特定類型［14］。文獻表明，劑量和給藥途徑都不能預測AAD，但可以通過應用的抗生素種類和持續時間來確定AAD的風險［6］。兒童接受廣譜抗生素治療時腹瀉的發生率約11%～40%，本研究中全部患兒均為足量靜脈應用抗生素，以頭孢菌素及青霉素類為主，因而腹瀉發生率偏高：布拉氏酵母菌干預組及空白對照組發生率分別為8.2%和26.8%。為避免布拉氏酵母菌只對某單一類型的抗生素的腹瀉發揮作用，故將較常應用的抗生素分別做以分析。結果表明：靜脈注射阿莫西林克拉維酸、頭孢呋辛發生腹瀉的風險高于其他種類藥物，而應用布拉氏酵母菌可有效防止其引起的腹瀉。另外，雖然未對每名患兒進行食物不耐受的檢測，但是在入選本研究前已排除急、慢性腹瀉及其他慢性消化道疾病，可避免對本研究的干擾。

布拉氏酵母菌是生理性真菌制劑，布拉氏酵母菌能夠分泌某種蛋白，降低腸上皮細胞內cAMP活性，減少分泌性腹瀉大便中的含水量，激活腸黏膜酶的活性，通過分泌某種蛋白酶，直接水解難辨梭狀芽孢桿菌分泌的毒素，明顯減少AAD的發生，還可刺激腸道的免疫系統尤其是吞噬功能和補體作用非特異性免疫功能，增加腸道內分泌型IgA含量，從而發揮治療腹瀉的作用［15］。布拉氏酵母菌抑制大環內酯類藥物促動力作用的機制更支持其應用于AAD［16］。布拉氏酵母菌散劑口服后不被胃酸滅活，并迅速在腸道內達到有效濃度，不被抗真菌藥物以外的抗生素滅活，因而適于AAD的防治［17～19］。

本研究結果證實：在抗感染過程中，同時口服布拉氏酵母菌散劑可顯著降低AAD的發生率，表明布拉氏酵母菌在抗生素治療期間能有效降低AAD的發生風險。因此，建議在靜脈應用抗生素期間可同時口服布拉氏酵母菌。值得注意的是，在對照組發生腹瀉的患兒中，給予布拉氏酵母菌口服2 d即可使腹瀉明顯改善，5 d后93.8%好轉。提示其對AAD具有良好的治療作用，且無不良反應發生，安全性高，依從性好。

本研究缺少安慰劑組做對照，不能除外安慰劑效應，但本研究結果與以往安慰劑對照實驗已證實的結果相符［13］。本研究中，從患兒應用抗生素開始僅進行了2周隨訪，但AAD可以在結束抗生素治療的2個月內發生，因此可能會錯過一些腹瀉的病例。由于只檢測糞便標本的主要病原體，不能排除某些由不明病原感染所引起的腹瀉，故本研究中的不明原因的腹瀉定義為抗生素相關，而不能理解為抗生素是唯一病因。

綜上所述，本研究結果表明：在小兒急性支氣管肺炎靜脈應用抗生素的同時，口服布拉氏酵母菌作為輔助治療方式可有效防治AAD。

［1］Bartlett JG，Chang TW，Gurwith M，et al.Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin producing clostridia［J］.N Engl J Med，1978，298（10）：531-534.

［2］薛辛東.兒科學［M］.北京：人民衛生出版社，2010：250-257.

［3］Barbut F，Meynard JL，Guiguet M，et al.Clostridium diff i cile-associated diarrhoea in HIV infected patients：epidemiology and risk factors［J］.J Acquir Immune Def i c Syndr，1997，16（3）：176-181.

［4］Mcfarland LV，Surawicz CM，Stamm WE.Risk factors for clostridium diff i cile carriage and C.diff i cile-associated diarrhoea in a cohort of hospitalized patients［J］.J Infect Dis，1990，162（3）：678-684.

［5］Wistro MJ，Norrby SR，Myhre EB，et al.Frequency of antibiotic-as-sociated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients：a prospective study［J］.J Antimicrob Chemother，2001，47（1）：43-50.

［6］Mcfarland LV.Epidemiology，risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhoea［J］.Dig Dis，1998，16（5）：292-307.

［7］Turck D，Bernet JP，Marx J，et al.Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhoea in an outpatient pediatric population［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2003，37（1）：22-26.

［8］Elstner CL，Lindsay AN，Book LS，et al.Lack of relationship of Clostridium difficile to antibiotic-associated diarrhoea in children［J］. Pediatr Inf Dis，1983，2（5）：364-366.

［9］Guandalini S.Probiotics for prevention and treatment of diarrhea［J］.J Clin Gastroenterol，2011，45（Suppl）：S149-S153.

［10］Lewis SJ，Heaton KW.Stool form scale as a useful guide to intestinal transit time［J］.Scand J Gastroenterol，1997，32（9）：920-924.

［11］Kotowska M，Albrecht P，Szajewska H.Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children：a randomized double-blind placebo-controlled trial［J］.Aliment Pharmacol Ther，2005，21（5）：583-590.

［12］Szajewska H，Ruszcaynski M，Radzikowski A.Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children：a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.J Pediatr，2006，149（3）：367-372.

［13］Johnston B，Supina A，Ospina M，et al.Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea［J］.Cochrane Database Syst Rev，2011（11）：CD004827.

［14］Bergogne-berezin E.Treatment and prevention of antibiotic associated diarrhea［J］.Int J Antimicrob Agents，2000，16（4）：521-526.

［15］Czerucka D，Piche T，Rampal P.Review article：yeast as probiotics-Saccharomyces boulardii［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，26（6）：767-778.

［16］Duman DG，Bor S，Ozütemiz O，et al.Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in prevention of antibiotic-associated diarrhoea due to Helicobacter pylorieradication［J］.Eur J Gastroen Hepat，2005，17（12）：1357-1361.

［17］盛曉翠，張瑩.布拉氏酵母菌散劑在嬰兒肺炎繼發性腹瀉中的療效分析［J］.昆明醫學院學報，2011，（5）：148-149.

［18］高源，趙玉霞，梅紅.布拉氏酵母菌預防小兒肺炎繼發腹瀉的臨床研究［J］.臨床兒科雜志，2008，（3）：220-222.

［19］李玢.布拉氏酵母菌與小兒抗生素相關性腹瀉的臨床研究［J］.中國全科醫學，2011，14（4B）：1255-1256.

（編輯王又冬）

Efficacy Analysisof Saccharomycesboulardii in Prevention and Therapy ofAntibiotic-associated Diarrhoea in Children with Acute Bronchopneumonia

SHANLi-shen，HOU Ping，WANG Zhi-jia，CHENNing，CAIXu-xu，SHANGYun-xiao
（DepartmentofPediatric Pulmonology，Shengjing Hospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110004，China）

ObjectiveTo discuss the effect of Saccharomyces boulardii（S.boulardii）on prevention and therapy of antibiotic-associated diarrhea（AAD）in children with acute bronchopneumonia.MethodsA total of 468 children（aged 6 months to 14 years）with acute bronchopneumonia were included.First，all the children received standard antibiotic treatment and were divided into two groups：S.boulardii group（n=233）and control group（n=235）.The children in S.boulardii group received 250 mg of S.boulardii，orally twice daily for the duration of antibiotic treatment. Analyses were based on treatment and included data for 2 weeks′observation.Second，the patients in the control group who had AAD during the antibiotic treatment were also divided into two groups：S.boulardii treatment group and no intervention group.ResultsPatients receiving S.boulardii had a lowerprevalence ofdiarrhoea than the controlgroup［19 of233（8.2%）vs63 of235（26.8%），relative risk（RR）：0.304，95%confidence interval（CI）：0.188-0.492］，especially the diarrhea risk induced by cefuroxime［5/79（6.3%）vs 24/83（28.9%），RR：0.219，95%CI：0.088-0.545］and amoxicillin+clavulanate［7/86（8.1%）vs 32/91（35.2%），RR：0.231，95%CI：0.108-0.496］was reduced.The improvement rates after 3 days（81.3%vs 19.4%，χ2=24.135，P＜0.001）and 5 days（93.8%vs22.6%，χ2=32.905，P＜0.05）of S.boulardii treatmentwere allsignificantly higher than that of the no intervention group.No adverse events were observed.ConclusionS.boulardii also has good prevention and therapeutical effects on AADin children with acute bronchopneumonia.

Saccharomyces boulardii；antibiotic-associated diarrhea；children with acute bronchopneumonia

R725.6

A

0258-4646（2014）01-0055-05

遼寧省自然科學基金（2013021017）

單麗沈（1975-），女，副教授，博士.

尚云曉，E-mail：shangyx@sj-hospital.org

2013-10-30

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