小兒清熱栓退熱作用實驗研究

王京霞 蔣劍平 陳 琳 許家鸞 浙江中醫藥大學附屬第一醫院藥劑科 杭州 310006

小兒清熱栓是在我院兒科“清熱開塞露”的基礎上研制而成，為理想的小兒清熱灌腸劑，但使用中易出現滲漏現象，造成藥液浪費及劑量不準確等不足。我們在前期研究基礎上，將灌腸劑改為純中藥栓劑，采用內毒素致家兔發熱經典動物模型觀察小兒清熱栓對兔的退熱作用，為該新制劑的進一步開發及應用提供實驗依據。

1 實驗材料

1.1 動 物 健康雄性新西蘭白兔，體質量2.0～2.5kg，兔齡 80～100 天，基礎直腸體溫 38.5～39.5℃，由浙江省上虞市星火兔業養殖場提供 [生產許可證：SCXK（浙）2008-0036]。

1.2 藥 物 大腸桿菌內毒素（endotoxin，ET，中國食品藥品檢定研究院，批號150601-201069，120EU/ml）；小兒清熱栓（1.7g/粒，含生藥7.5g/粒；批號20100318）；對乙酰氨基酚栓劑（paracetamol suppositories，廣州敬修堂藥業有限公司，批號T10041）；PEG600 空白對照栓（1.7g/粒，批號 100410）。小兒清熱栓、PEG600空白對照栓均由浙江省中醫院制劑中心提供。0.9%NaCl注射液（杭州民生藥業集團有限公司，批號11003011）。

1.3 儀 器 ZRY-2D智能熱原儀（重慶友朋科技有限公司）；FA-1104電子分析天平（上海民橋精密科學儀器有限公司）；JJ200/d=0.01g電子天平（常熟市雙杰測試儀器廠）。

2 實驗方法

2.1 分組、造模及給藥 篩選后對符合實驗要求的70只健康新西蘭白兔隨機分七組，每組10只。模型組（ET）予ET0.5μg/（mL·kg）耳緣靜脈注射；正常組（NS）：予NS0.5mL/kg耳緣靜脈注射；清熱栓組（QRS）予小兒清熱栓1粒直腸給藥；對乙酰氨基酚栓組（PS）予對乙酰氨基酚栓1粒直腸給藥；ET+清熱栓組（ET+QRS）予小兒清熱栓1粒直腸給藥，0.5h后經耳緣靜脈注射ET，劑量同ET組；ET+對乙酰氨基酚栓組（ET+PS）：對乙酰氨基酚栓1粒直腸給藥，0.5h后經耳緣靜脈注射ET，劑量同ET組；ET+PEG600賦形劑組（ET+PEG）：PEG600空白對照栓1粒直腸給藥，0.5h后經耳緣靜脈注射ET劑量同ET組。

2.2 體溫測量[1-2]實驗前將兔置于實驗環境中模擬實驗操作以適應實驗條件2天，每天3～4h，第3天開始實驗。實驗室溫度22～25℃，相對濕度40%～60%。數字測溫計記錄直腸溫度，所有探頭均經標準溫度計校正。測溫時將家兔置于特制兔架上，探頭涂以石蠟油，插入肛門內7～10 cm并用小夾固定于兔尾根部，待體溫穩定后每10min記錄直腸溫度1次，取3次平均值作為基礎體溫，實驗中每10min記錄溫度1次，連續測定6h。

2.3 觀察指標 平均體溫變化曲線；最大體溫上升高度（ΔT/℃）；體溫反應指數（thermal response index，TRI）：參照Milton[3]等的方法計算，橫坐標1cm代表1h，縱坐標2cm代表1℃，曲線下面積除以2即得。

2.4 統計學方法 所有實驗數據用均數±標準差（x±s） 表示，用SPSS11.5統計軟件數據對所得數據進行F檢驗和t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。陽性藥對乙酰氨基酚栓相比，對降低發熱家兔體溫曲線的高度無明顯差異（P＞0.05），兩者ΔT和TRI相比也無明顯差異（P＞0.05），見表 1、圖1。

表1 小兒清熱栓對ET性發熱兔體溫的影響（x±s）

圖1 小兒清熱栓對兔ET性發熱效應的影響

3 實驗結果

ET組注射ET后體溫明顯升高，并出現雙峰，平均體溫變化曲線明顯高于ET+PS組和ET+QRS組，ET組ΔT和TRI6均高于ET+PS組和ET+QRS組，差異有統計學意義（P＜0.01）。ET+PS組ΔT和TRI6與ET+QRS組相比無顯著差異（P＞0.05）；小兒清熱栓和

4 討 論

發熱為兒科臨床常見病癥之一,朱丹溪曰：“凡小兒有病皆熱”[4]。中醫治療發熱有獨到優勢，但中藥多味苦，服用后常致嘔吐，往往難以準劑量給藥，加之口服藥生物利用度低、起效慢。而栓劑給藥可避免肝臟首過作用[5]，加快和延長藥物的釋放和吸收，提高藥物生物利用度，是目前小兒理想的藥物劑型之一。

毒素是重要的致熱物質，當它進入機體后，引起體溫調節中樞環核苷酸系統改變，前列腺素合成增加，體溫調定點上移，散熱減少，引起發熱。清熱解毒劑對內毒素所致家兔發熱有明顯的解熱作用[6]，本組結果顯示，采用靜脈注射細菌內毒素誘發家兔發熱模型，模型穩定，重復性好，發熱反應均一，可量化，小兒清熱栓退熱效果良好。

［1］程國尊.小兒發熱及體溫測量的研究進展［J］.實用兒科臨床雜志，1995，10（2）：114-115.

［2］劉智勤，蔣玉鳳，岳曉莉，等.腦熱清對內毒素性發熱家兔下丘腦、腦脊液cAMP及腹中隔區AVP含量的影響［J］.中國病理生理雜志，2003，19（11）：1504-1507.

［3］ Milton AS，Sabine Wendlan.Effect on body temperature of prostaglandins of the AE and Feries on injection into the third ventricle unanaesthetized cats and rabbits［J］.J physiol，1971，218：325-336.

［4］向群華.中醫治療小兒發熱的臨床體會［J］.現代診斷與治療，2012，23（10）：1652-1653.

［5］劉淑華，劉大有，周鴻立，等.栓劑的研究進展［J］.長春中醫學院學報，2005，21（3）：63-64.

［6］彭百承，李萍，甄丹丹.清熱解毒劑對內毒素所致家兔發熱的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2010，16（15）：166-167.