宮頸癌新輔助化療的臨床應用及其療效的評價

張曉霞　劉萍　郭海榮

【摘要】 宮頸癌的新輔助化療（NACT）是宮頸癌治療的主要措施之一。近年來，對宮頸癌NACT前后細胞標志物水平變化的研究日益增多。結果顯示其水平高低確與宮頸癌的治療及預后相關，其表達差異可以用來預測宮頸癌對NACT的敏感性，為宮頸癌患者的治療方案提供依據。

【關鍵詞】 宮頸癌； 新輔助化療； 細胞標志物

宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤之一，極大威脅著女性健康。發病年齡逐年減輕。宮頸癌的手術治療常受到腫瘤大小、轉移途徑等的影響而得不到徹底的切除，復發率高；放療效果較確切，但其副反應常可造成宮頸周圍組織的纖維化，致使陰道攣縮，影響生活質量，年輕患者較難接受。一路走來，不斷優化手術方式及更新放療設備均未達到令人滿意的效果。直至上世紀末，美國NCI建議將同期放化療（CRT）共同應用于宮頸癌的治療，由此新輔助化療在宮頸癌治療方面逐漸步入正軌，研究顯示，在手術或放療之前對宮頸癌患者實施化療，有效率可達95%，且約有20%的患者可表現為臨床無癥狀[1]。

隨著化療逐漸應用于臨床，抗癌藥物也相繼問世，化療已成為惡性腫瘤的重要輔助治療，其在宮頸癌治療中的作用也進一步得到肯定。

1 新輔助化療

1.1 概念 新輔助化療（NACT）是指局部晚期惡性腫瘤，在局部治療（手術或放療）開始前進行的化療。

1.1.1 NACT的預期目標 （1）使瘤體縮小，手術時更易切除；（2）降低癌細胞的活性，預防術后轉移；（3）減少宮旁浸潤，降低腫瘤分期；（4）消除潛在病灶，防止遠處轉移，改善預后；（5）協同增加放療敏感性；（6）探測化療敏感性，為術后患者的治療提供依據。

1.1.2 目標人群 （1）局部晚期宮頸癌。包括宮頸癌Ⅰb～Ⅳa期或腫瘤直徑≥4 cm的宮頸癌，此類患者直接手術常存在病灶遺留現象，術前先期化療，再施行手術效果更佳；（2）組織學分化差的鱗癌、腺鱗癌、小細胞癌等特殊類型的子宮頸癌，其預后較差。

1.2 實施方案及療效 研究主張宮頸癌NACT為2～3個療程，遵守“見好就收"原則。常用的有效藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇、環磷酰胺、異環磷酰胺、博萊霉素、絲裂霉素、氟脲嘧啶、長春新堿、足葉乙苷、甲氨喋啶等，以順鉑療效較好，一般采用聯合化療。FIGO推薦的是PVB（順鉑+長春新堿+博來霉素）方案，其他方案如PI（順鉑+異環磷酰胺）、DF（順鉑+氟尿嘧啶）及FIP（氟尿嘧啶+異環磷酰胺+順鉑）等。新輔助化療后手術機會增加，手術率增高，患者手術后病理證實完全緩解者增多[2]。

給藥途徑有兩種，可分為靜脈給藥和超選擇性動脈灌注化療。靜脈給藥可遍及全身，達到縮小腫瘤或放療增敏作用，其優勢是易于操作，費用低，療效肯定，不足是化療藥物散在分布，副反應大，藥物針對性低，效果欠佳。超選擇性動脈灌注化療是通過動脈插管灌注抗癌藥物的方式使藥物直接到達腫瘤區域，有針對性，減少了全身性的副反應。從理論上說，介入化療控制腫瘤方面優于靜脈化療，但卻不能有效地控制遠處轉移。有研究提出[3]，靜脈化療聯合應用介入化療，綜合了兩者的各自特點，療效更佳。

宮頸癌新輔助化療療效確切，大量文獻報道新輔助化療有降低腫瘤分期、提高患者手術切除率、增加手術機會、降低淋巴轉移率、減少宮旁及脈管浸潤比例、延長生存期，是較為安全的方法[4-9]。

2 與新輔助化療療效有關的生物學指標

近年來，隨著宮頸癌NACT的廣泛應用，與其療效有關的生物學指標也得到了專家的深入研究，結果顯示，某些生物學指標表達水平的高低與宮頸癌的發展史息息相關，通過監測癌組織中標志物的變化對預測NACT的敏感性意義深遠，可幫助指導NACT的臨床應用。目前研究較為集中的標志物主要包括：環氧合酶-2、Ki-67抗原指數、增生細胞核抗原（PCNA）、鱗狀細胞癌抗原（SCC抗原）、有絲分裂指數（MI）、凋亡指數（AI）、凋亡相關基因（Bax）、抑癌基因p53、凋亡抑制基因survive以及血管內皮生長因子VEGF等。

2.1 環氧合酶-2（COX-2） COX-2是催化前列腺素合成的限速酶，催化產生多種炎性物質，參與炎癥及腫瘤的新生血管生成等病理過程。其過度表達可抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤生長。COX-2是評價化療對惡性腫瘤治療療效的一種重要參考指標[10]。

2.2 Ki-67核抗原和增殖細胞核抗原PCNA Ki-67是一種與增殖期細胞相關的核抗原，能反映正常和病變組織的增殖程度，是鑒別良、惡性疾病強有力的輔助指標，可評價組織的癌變可能性，評估惡性腫瘤的分期及治療療效。同時，宮頸癌的研究表明，Ki-67核抗原的增高可提示宮頸癌惡性程度及其預后[11]。

PCNA也是用來衡量細胞增殖狀態的常用指標。只存在于正常增殖細胞及腫瘤細胞內，其含量與細胞增生程度相關。因此，可作為評價細胞增殖狀態的指標，其含量的多少可用于鑒別腫瘤惡性與否，同時評估疾病預后。國內外學者在宮頸癌細胞標志物的研究中發現[12]，化療前PCNA含量高的患者經動脈介入化療后療效明顯優于PCNA含量低者，因而提出化療前宮頸癌組織中PCNA高表達可評價NACT用于宮頸癌治療的敏感性。

2.3 鱗狀上皮癌相關抗原（SCC-Ag） SCC-Ag于1977年在子宮頸鱗狀細胞癌中獲得，是自鱗癌細胞分離的一種糖蛋白，作為鱗癌的細胞標記物，具備特異性強的特點，但其敏感性較差。SCC-Ag通過抑制絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶的活性，從而抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞增殖[13]。國內外已廣泛采用檢測SCC-Ag水平作為宮頸鱗癌NACT治療后的療效評估因子，同時兼具預測術后復發風險、評估轉移概率及預后判斷的輔助指標。

2.4 有絲分裂指數（MI）和凋亡指數（AI） 有絲分裂指數（MI）和凋亡指數（AI）：有絲分裂的細胞數及凋亡細胞數分別占細胞總數的百分比。分裂指數及凋亡指數的高低分別反映腫瘤增生及凋亡的快慢。阮曉紅等[14]研究47例原發性宮頸癌患者，觀察兩組NACT前后細胞凋亡水平的變化，結果NACT后AI明顯高于NACT前，兩者差異顯著。細胞凋亡水平可作為評價和預測宮頸癌NACT療效的一個指標。endprint

2.5 凋亡相關基因Bax、Caspase3及自噬基因Beclin1 Bax是研究較為廣泛的凋亡調控基因，當細胞發生凋亡時，bax表達升高，bax既可誘導細胞自發凋亡，又可促進其他因素所引起的凋亡。對宮頸癌的研究表明，癌組織中的Bax表達顯著高于正常宮頸組織，且隨腫瘤分化程度的升高而升高，表明Bax參與了宮頸癌的發病，且其與凋亡指數成正相關，與預后成負相關。

天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶3（Caspase3）是凋亡基因Caspase家族中備受關注的蛋白酶，在凋亡過程中起著不可或缺的作用。Beclinl是一種雙等位抑癌基因，是至今為止發現的唯一哺乳動物“自噬基因”，Beclinl是自噬的執行基因，具有強大的腫瘤抑制功能。據報道，宮頸癌新輔助化療方案有可能是通過上調胞漿中的Caspase3與Beclin1來促進腫瘤細胞凋亡，達到抗腫瘤作用[15]。

2.6 抑癌基因p53 研究表明p53基因突變與人類惡性腫瘤的發生有關。p53功能缺失亦可能是導致宮頸癌發生發展的重要成因之一。研究發現晚期宮頸癌患者組織中p53蛋白表達遠高于早期患者，由此推斷宮頸癌中p53基因表達水平是癌細胞侵襲進展的標志。有關p53蛋白表達是否影響到宮頸癌的預后，說法不一。陳玉梅等[16]通過分析臨床43例宮頸癌患者，結果示p53陽性表達、淋巴結受侵及肌浸深度是宮頸腺癌預后差的標志。有學者在動脈灌注化療宮頸鱗癌時發現有效病例較無效者腫瘤細胞p53蛋白陽性表達率高；NACT前宮頸癌組織中的p53越高，治療后腫瘤體積縮小越明顯。

2.7 凋亡抑制基因survivin和血管內皮生長因子VEGF 生存素（survivin）是新近發現的一種腫瘤特異性凋亡抑制基因，可抑制多種凋亡刺激因子所誘發的死亡，可謂是功能最全、作用最強的凋亡抑制因子。機體大多數惡性組織中有Survivin蛋白的表達，但正常組織中一般檢測不出[17]。Survivin蛋白被認為是以caspases為靶點的細胞生存素，具有抑制細胞凋亡、促進細胞增殖、參與血管形成、及具備信號傳導通路的條件[18]。有研究表明，survivin是抑制腫瘤生長的內在通用靶位，也是抗腫瘤藥物發揮作用的新型靶點[19-21]。更為重要的是調控腫瘤基因的必經靶點[20]。

血管內皮生長因子（VEGF）家族是一類特異性作用于內皮細胞的生長因子，是目前研究較多的、作用最強的促血管生成因子。其直接參與誘導腫瘤血管形成，在腫瘤血管生成中起重要作用。其次VEGF可通過降解血管內皮細胞基質從而增加血管通透性，促進腫瘤細胞滲入新生血管，加速腫瘤轉移。

諸多研究證實，機體中表達的VEGF和survivin成正相關，兩者相互協同，互相影響，共同作用于腫瘤細胞，抑制其凋亡，尤其在腫瘤血管生成過程中發揮重要作用[22-27]。對宮頸癌臨床治療的有效性及預后具有指導意義。

3 小結

NACT已被應用于宮頸癌的診療中，但其在化療藥物、途徑及療效等方面意見尚未統一。影響宮頸癌NACT療效及預后的因素很多，腫瘤對化療的敏感性又受到多因素的影響，在應用過程中，需要推行個體化治療方案，摸索最適合的治療模式，達到高療效，低不良反應的目標。目前，宮頸癌NACT的預后及療效還未得到證實，因此評價它的有效性迫在眉睫。近年來，有關于評定NACT療效的細胞標志物數量增多，種類也涉及諸多領域，對細胞因子的深入研究有望能夠很好的預測宮頸癌對新輔助化療的敏感性，從而找到宮頸癌療效確定的金標準，細胞因子及其蛋白表達將成為宮頸癌研究發展的方向。

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（收稿日期：2013-10-09） （本文編輯：蔡元元）endprint