曲美他嗪與尼可地爾對經皮冠狀動脈介入治療相關心肌損傷干預作用的比較

裴瑋娜，謝瑞芹，崔煒，劉凡，姜云發，肖冰，閆智慧

曲美他嗪與尼可地爾對經皮冠狀動脈介入治療相關心肌損傷干預作用的比較

裴瑋娜，謝瑞芹，崔煒，劉凡，姜云發，肖冰，閆智慧

目的：比較口服常規劑量曲美他嗪或尼可地爾對經皮冠狀動脈介入治療（PCI）相關心肌損傷的干預作用。

方法：147例行擇期PCI的急性心肌梗死或不穩定型心絞痛患者于術前72 h，隨機分為四組，即曲美他嗪+尼可地爾組（41例）、曲美他嗪組（n=34例）、尼可地爾組（n=40例）和對照組（n=32例）。對照組接受阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類藥物等冠心病常規藥物治療，前三組在上述治療基礎上于術前72 h開始口服常規劑量的曲美他嗪和（或）尼可地爾。四組分別于術前、術后12 h、18 h、24 h抽血檢測心肌酶、肌鈣蛋白I（cTnI）、血小板平均體積（MPV）水平。

結果：對照組術后各時間點的肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）與cTnI水平均較術前增高，其中CK-MB水平在術后18 h增高最明顯（P=0.049），差異具有統計學意義。而曲美他嗪+尼可地爾組、曲美他嗪組和尼可地爾組術后CKMB、cTnI水平較各組術前相比差異均無統計學意義（P＞0.05），且低于對照組同時間點數值。曲美他嗪組各時間點的CK-MB及cTnI水平與尼可地爾組相應時間的數值相比均無統計學差異（P＞0.05）。曲美他嗪+尼可地爾組、曲美他嗪組與尼可地爾組術后各時間點的MPV水平較各組術前均有下降，其中曲美他嗪+尼可地爾組與尼可地爾組術后12 h、24 h的MPV水平明顯下降（P＜0.001），差異具有統計學意義。

結論：口服常規劑量曲美他嗪或尼可地爾均可減少PCI引起的心肌損傷，發揮心肌保護作用，兩藥對PCI心肌損傷的干預作用無顯著性差異，且尚未發現兩藥聯用對PCI心肌損傷有更強大的保護作用。本研究還發現，曲美他嗪和尼可地爾均可以減少炎癥反應，其中又以尼可地爾作用更明顯，這可能是曲美他嗪和尼可地爾能夠減少PCI心肌損傷的原因之一。

曲美他嗪；尼可地爾；經皮冠狀動脈介入治療；心肌損傷

Methods: A total of 147 patients of acute myocardial infarction (AMI) or unstable angina pectoris with elective PCI were randomly divided into 4 groups. Trimetazidine plus nicorandil group, n=41, Trimetazidine group, n=34, Nicorandil group, n=40 and Control group, n=32 patients received the conventional treatment including aspirin, β receptor blocker, statin, etc. In addition to conventional treatment, the fi rst 3 groups received their medication at 72 hours prior to PCI. The levels of myocardial enzymes, cTnI and mean platelet volume (MPV) were examined and compared at before and 12,18 and 24 hours after PCI among different groups.

Results: In control group, the post-operative levels of CK-MB and cTnI were increased at each time point, especially for CK-MB, it reached the highest level at 18 h after the operation, P=0.049. In the other 3 groups, the levels of CK-MB

and cTnI were similar at before and post-operation, P>0.05, and they were all lower than that in Control group at the same time point. CK-MB and cTnI were similar between Trimetazidine group and Nicorandil group at each time point, P>0.05. In those 3 groups, the post-operative MPV level decreased at each time point, in Trimetazidine plus nicorandil group and Nicorandil group, MPV signif i cantly decreased at 12 and 24 h after the operation, P<0.001.

Conclusion: The conventional dose of trimetazidine or nicorandil may reduce myocardial injury after PCI and the combined medication had no special effect. Furthermore, either trimetazidine or nicorandil may reduce the inf l ammatory response, and nicorandil was stronger, which might be one of the mechanisms for reducing the PCI related myocardial injure.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:256.)

近年來，冠心病患者逐年增多，一些新型藥物不斷涌現，從不同的機制發揮作用，延緩病情進展。經皮冠狀動脈介入治療（PCI）已經成為冠心病的主要治療方法，盡管操作技術不斷提高，但球囊擴張、支架釋放等因素可導致心肌損傷。尼可地爾是具有類硝酸酯作用的三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道開放劑，其治療心絞痛、心肌梗死的作用已被人們熟知。曲美他嗪作為改善心肌能量代謝的新型抗缺血藥物，已有研究證實其可以減少PCI手術相關心肌損傷[1,2]，但關于口服上述兩藥對PCI心肌損傷干預作用的比較以及兩藥聯用是否效果更為顯著尚未見報道。本研究通過觀察口服常規劑量曲美他嗪或尼可地爾及兩藥聯用對PCI心肌損傷標志物與炎性指標的影響，評價并比較兩藥對PCI患者的心肌保護作用。

1 資料與方法

研究對象 共入選自2011-05至2012-01在我院心內科住院行PCI的冠心病患者168例。按照隨機數字表法隨機分為曲美他嗪+尼可地爾組、曲美他嗪組、尼可地爾組和對照組，每組42例。排除標準：①PCI中出現邊支閉塞。②術前服用過曲美他嗪或尼可地爾。③術前心肌酶和肌鈣蛋白未降至正常水平。21例患者由于上述原因被剔除，最終147例患者納入本研究。其中不穩定型心絞痛77例，急性心肌梗死70例。男性105例，女性42例。平均年齡（56.97±9.83）歲。術前72 h隨機分為四組，即曲美他嗪+尼可地爾組（n=41例）、曲美他嗪組（n=34例）、尼可地爾組（n=40例）和對照組（n=32例）。PCI術后冠脈血流TIMI分級均為3級。本研究經河北醫科大學第二醫院倫理委員會通過，符合倫理學標準，并已取得受試者知情同意。

研究方法 采用析因設計，研究對象于行PCI前72 h隨機分為曲美他嗪+尼可地爾組、曲美他嗪組、尼可地爾組與對照組。對照組患者接受阿司匹林、β受體阻滯劑、他汀類藥物等常規治療，并行冠狀動脈造影及PCI治療。曲美他嗪+尼可地爾組患者在上述治療的基礎上，術前72 h開始口服曲美他嗪每次20 mg，同時口服尼可地爾每次5 mg，均為每日3次，一直服藥至采血結束。曲美他嗪組與尼可地爾組患者于術前72 h起分別口服上述劑量的曲美他嗪或尼可地爾，直至采血結束。

觀察指標 四個組分別于PCI術前及術后12 h、18 h、24 h采集靜脈血5 ml，檢測肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）、血小板平均體積（MPV）。血液標本均送河北醫科大學第二醫院檢驗科檢測。另記錄冠狀動脈病變特征、PCI置入支架數目等情況。

統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗進行組間比較。各組不同時間點的比較采用重復測量設計的方差分析，并采用q檢驗進行兩兩比較。研究假設是通過不同藥物的干預后各組術前術后數值的變化無統計學意義。以P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床特征比較

四組患者在年齡、性別構成、用藥等方面差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。四組患者在PCI干預血管數、擴張時間等方面的差異亦無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表1 四組患者的臨床情況比較（%）

表2 四組患者的經皮冠狀動脈介入治療相關情況的比較

2.2肌酸激酶MB同工酶、肌鈣蛋白I和血小板平均體積水平變化

曲美他嗪+尼可地爾組、曲美他嗪組與尼可地爾組PCI術后各時間點的CK-MB水平均較術前增高，但其差異均無統計學意義（P＞0.05，表3）；而對照組術后各時間點的CK-MB亦均較術前增高，僅于術后18 h明顯增高（P=0.049），差異有統計學意義。對照組術后各時間點的cTnI均較術前增高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。應用曲美他嗪和（或）尼可地爾干預后，PCI術后各時間點的CK-MB與cTnI水平均低于對照組相應時間點數值，其中又以尼可地爾組術后24 h及曲美他嗪+尼可地爾組術后24 h的cTnI比對照組下降最為明顯（P值分別為0.014和0.042），差異有統計學意義。曲美他嗪組術前和術后各時間點的CK-MB及cTnI水平與尼可地爾組的相應時間數值相比均無統計學差異（P＞0.05）。

對照組術后各時間點的MPV水平與術前相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。曲美他嗪+尼可地爾組、曲美他嗪組及尼可地爾組術后各時間點的MPV水平均較術前下降，其中曲美他嗪+尼可地爾組與尼可地爾組術后12 h及24 h的MPV較術前明顯下降（P＜0.001），其差異具有統計學意義。表3

表3 四組患者的PCI前、后肌酸激酶MB同工酶、肌鈣蛋白I及血小板平均體積水平變化

表3 四組患者的PCI前、后肌酸激酶MB同工酶、肌鈣蛋白I及血小板平均體積水平變化

注：與術前相比*P＜0.05 **P＜0.001；與同時間點對照組比較△P＜0.05。PCI：經皮冠狀動脈介入治療

項目 對照組 (n=32) 曲美他嗪組 (n=34) 尼可地爾組 (n=40) 曲美他嗪+尼可地爾組 (n=41)肌酸激酶MB同工酶 (U/L)術前 13.54±3.64 14.35±5.80 16.49±6.02 14.43±4.83術后12 h 18.92±7.09 15.68±5.51 17.56±9.46 16.52±4.20術后18 h 23.04±11.71* 17.32±5.38 17.30±7.99 17.77±8.26術后24 h 19.23±8.41 15.12±3.21 17.92±5.36 16.90±5.64肌鈣蛋白I (ng/ml)術前 0.054±0.050 0.047±0.099 0.051±0.073 0.054±0.118術后12 h 0.137±0.132 0.056±0.099 0.052±0.057 0.057±0.081術后18 h 0.143±0.152 0.051±0.097 0.054±0.064 0.056±0.076術后24 h 0.140±0.130 0.044±0.082 0.049±0.056△ 0.049±0.063△血小板平均體積 (fl)術前 10.49±1.24 9.89±1.41 10.38±1.44 10.65±1.21術后12 h 9.26±1.00 8.72±1.44 8.91±1.72** 8.35±1.31**術后18 h 10.55±1.40 9.77±1.37 9.68±1.53 10.16±1.44術后24 h 9.84±1.34 8.74±1.65 9.09±1.59** 9.03±1.49**

3 討論

PCI是指經導管通過各種方法擴張狹窄的冠狀動脈，從而達到解除狹窄，改善心肌血供的治療方法。其作為治療冠心病的有效手段，明顯降低了患者的病死率。隨著醫療技術及設備的不斷改進，PCI術中術后的并發癥發生率逐年下降；然而，以CK-MB、cTnI等升高為表現的心肌損傷仍然存在，并且成為了臨床工作中醫生所面臨的一大問題。雖然已有報道表明曲美他嗪對PCI患者具有心肌保護作用，推測與其能夠改善心肌細胞的能量代謝、減少缺血再灌注損傷等原因有關；但關于尼可地爾對PCI患者心肌干預的報道尚不多見，有報道認為尼可地爾對PCI患者的心肌保護作用可能與其能夠抑制鈣超載、減少無復流、抑制血小板聚集等功能相關。此前的報道幾乎均為對靜脈或冠脈內注射曲美他嗪或尼可地爾進行的相關研究[3,4]，少有關于口服常規劑量曲美他嗪或尼可地爾對PCI相關心肌損傷干預作用的研究；另外，關于兩藥對PCI相關心肌損傷干預作用的比較以及兩藥聯用是否效果更為顯著的報道極少。本研究發現，行擇期PCI的患者術前口服常規劑量的曲美他嗪或尼可地爾均可發揮心肌保護作用，兩藥之間的此種心肌保護作用無顯著性差異，并且兩藥聯用尚未表現出對保護心肌具有更強大的作用。PCI心肌損傷可能與以下因素有關：①PCI術中支架釋放等可導致冠狀動脈短暫缺血，甚至閉塞；②冠狀動脈內血栓負荷重，形成支架內血栓[5]；③球囊擴張，特別是擴張時間較長、擴張壓力較大時，可造成心肌損傷；④閉塞血管再通后發生缺血再灌注損傷等。其中，PCI出現心肌損傷最常見的機制是冠狀動脈血管遠端閉塞及側分支血管閉塞[6]。國內外研究提示，CK-MB、cTnI一般在PCI術后6 h開始升高，在術后18 h達高峰[2]。本研究顯示，對照組在術后各時間點的CK-MB與cTnI均較術前升高，且于術后18 h升高最明顯，驗證了之前的研究結論。

曲美他嗪是一種新型的抗缺血藥物。其有效成分是 [1-（2，3，4-三甲基苯唑-哌嗪二氫鹽酸鹽)]，屬于哌嗪類衍生物。已有報道證明，術前靜脈注射負荷劑量的曲美他嗪可以對PCI患者產生心肌保護作用。本研究顯示，曲美他嗪組在術后各時間點的CK-MB等指標較術前相比并無明顯增高，且低于同時間點的對照組，說明在經典治療的基礎上加用口服常規劑量的曲美他嗪，可減少PCI心肌損傷。其機制可能與其能夠改善心肌細胞的能量代謝有關。曲美他嗪可抑制氧化磷酸化和脂肪酸利用，使心肌能量代謝從脂肪酸氧化轉移到葡萄糖氧化，進而減輕細胞內酸中毒和鈣超載，減少氧自由基造成的細胞溶解及內膜損傷。此外，曲美他嗪還可以減少缺血再灌注損傷，其機制可能為其能夠抑制線粒體膜通透性轉換孔（MPTP）的開放，從而阻止心肌細胞凋亡[2]。

尼可地爾是首個具有類硝酸酯作用并應用于臨床的ATP敏感性鉀通道（KATP）開放劑。目前關于尼可地爾對PCI心肌保護作用的研究多為靜脈用藥。PCI術前即刻靜脈注射尼可地爾可顯著降低術后冠脈慢血流的發生[7]。機制可能與其能減少中性粒細胞向缺血區的滲透從而減少由中性粒細胞介導的微循環栓塞有關。本研究顯示，與對照組相比，尼可地爾組PCI術后心肌酶的升高程度受到抑制，且術后各時間點的心肌酶水平均低于對照組。尼可地爾作為KATP開放劑，可縮短動作電位時程，抑制鈣超載；還可以拮抗ADP誘導的血小板聚集，改善缺血區微循環，減少無復流現象[8]，并有減少心肌梗死面積、增強心肌梗死后心肌收縮力等缺血預處理的心肌保護作用。此外，尼可地爾能抑制活性氧的形成也是其參與心肌保護作用的機制之一[9]。

本研究同時表明，口服常規劑量曲美他嗪或尼可地爾對PCI相關心肌損傷的保護作用無顯著差別。兩藥聯用并未使心肌酶指標進一步下降。推測兩藥的此種作用可能處于同一反應鏈上。如前所述，曲美他嗪能抑制MPTP的開放；而尼可地爾屬于KATP開放劑，亦可以抑制MPTP開放[10]。兩藥在口服72 h后可達血藥濃度穩態。提示對擬行PCI的患者在術前72 h起口服常規劑量的曲美他嗪或尼可地爾能夠減少PCI心肌損傷，但尚未有證據證實兩藥聯用可以對此帶來更強大的保護作用。

冠心病發病過程中血小板發揮著關鍵作用。MPV是常用的反映血小板活性的參數。MPV最初用于判斷出血傾向及骨髓造血功能的變化，近年來關于MPV與冠心病、炎癥性腸病等疾病的關系逐步得到了人們的關注。研究發現，MPV水平升高是動脈粥樣硬化發生的獨立危險因素，其危險度與肥胖或吸煙相當[11,12]。作為炎癥細胞的血小板，能直接引起炎癥反應。因此，MPV是一種反映炎癥程度的較可靠指標，且檢測簡單、便利，國外有關MPV與心血管疾病關系的研究較多，而國內相關報道尚少。

本試驗顯示，PCI術前開始服用尼可地爾或聯用尼可地爾與曲美他嗪后，術后12 h、24 h的MPV數值顯著下降。提示尼可地爾可抑制PCI中的炎癥反應。發生機制可能與其阻抑核因子-κB的表達降低炎癥因子的mRNA水平，從而抑制腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6等生成有關。研究表明曲美他嗪亦可減少PCI的炎癥反應，與其減少缺血心肌中性粒細胞聚集、減輕局部炎癥反應有關。本研究中曲美他嗪組PCI術后的MPV均低于術前水平，也在一定程度上驗證了上述結論。不難看出，曲美他嗪與尼可地爾能減少PCI心肌損傷的原因之一可能與減輕炎癥反應有關，尤以尼可地爾更明顯，其確切的機制尚待進一步探討。

總之，作為新型藥物，曲美他嗪和尼可地爾不僅在冠心病的治療中占據越來越重要的地位，并且可以對PCI患者發揮心肌保護作用。而兩藥在減少PCI心肌損傷方面無顯著性差異，且尚未有證據表明兩藥聯用能夠對PCI患者發揮更強大的心肌保護作用，關于兩藥對PCI心肌損傷是否有交互作用有待今后進一步的研究。此外，本研究還發現，曲美他嗪和尼可地爾均可以減少PCI的炎癥反應，又以尼可地爾作用更為明顯。表明兩藥發揮心肌保護作用可能與其能減少炎癥反應有關。由于樣本量有限，尚需更大規模的臨床試驗以進一步驗證上述結果。

[1] 陳韻岱, 趙立坤， 田峰, 等. 曲美他嗪對冠狀動脈介入治療患者的心臟保護作用. 中華內科雜志， 2010, 49: 473-476.

[2] Bonello L, Sbragia P, Amabile N, et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention. Heart, 2007, 93: 703-707.

[3] Ito N, Nanto S, Doi Y, et al. High index of microcirculatory resistance level after successful primary percutaneous coronary intervention can be improved by intracoronary administration of nicorandil. Circ J, 2010, 74: 909-915.

[4] Isono T, Kamihata H, Sutani Y, et al. Nicorandil suppressed myocardial injury after percutaneous coronary intervention. Int J Cardiol, 2008, 123: 123-128.

[5] 張燕，任藝虹，周超飛，等. 經皮冠狀動脈介入治療術后急性、亞急性支架內血栓形成的危險因素分析. 中國循環雜志, 2013, 28: 17-20.

[6] Babu GG, Walker JM, Yellon DM, et al. Peri-procedural myocardial injury during percutaneous coronary intervention: animportant target for cardioprotection. Eur Heart J, 2011. 32: 23-31.

[7] Kawai Y, Hisamatsu K, Matsubara H, et al. Intravenous administration of nicorandil immediately before percutaneous coronaryintervention can prevent slow coronary flow phenomenon. Eur Heart J, 2009, 30: 765-772.

[8] 陳韻岱, 王長華. 急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療術后無復流的防治進展. 中國循環雜志, 2010, 25: 165-166.

[9] Ono H, Osanai T, Ishizaka H, et al. Nicorandil improves cardiac function and clinical outcome in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: role of inhibitory effect on reactive oxygen species formation. Am Heart J, 2004, 148: E15.

[10] Krolikowski JG, Bienengraeber M, Weihrauch D, et al. Inhibition of mitochondrial permeability transition enhances isoflurane-induced cardioprotection during early reperfusion: the role of mitochondrial KATPchannels. Anesth Analg, 2005, 101: 1590-1596.

[11] Khode V, Sindhur J, Kanbur D, et al. Mean platelet volume and other platelet volume indices in patients with stable coronary artery disease and acute myocardial infarction: A case control study. J Cardiovasc Dis Res, 2012, 3: 272-275.

[12] Murat SN, Duran M, Kalay N, et al. Relation Between Mean Platelet Volume and Severity of Atherosclerosis in Patients With Acute Coronary Syndromes. Angiology, 2012, 64: 131-136.

Comparative Study for Trimetazidine and Nicorandil in Patients With PCI Related Myocardial Injure

PEI Wei-na, XIE Rui-qin, CUI Wei, LIU Fan, JIANG Yun-fa, XIAO Bing, YAN Zhi-hui.
Department of Cardiology, The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang (050000), Hebei, China

Objective: To compare the effect of trimetazidine and nicorandil in patients with percutaneous coronary intervention (PCI) related myocardial injure.

Trimetazidine; Nicorandil; Percutaneous coronary intervention; Myocardial injury

2013-08-19）

（助理編輯：許菁）

050000 河北省石家莊市，河北醫科大學第二醫院 心內科 河北省心腦血管病研究所

裴瑋娜 主治醫師 博士研究生 主要從事冠心病的診治工作 Email：peiwn0319@163.com 通訊作者：謝瑞芹 Email: xieruiqin67@hotmail. com

R54

A

1000-3614（2014）04-0256-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.005