VEGF和vWF與妊娠期高血壓疾病發病機制的相關性探討

陳園園，李紅梅

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是以“全身小血管痙攣，全身各系統各臟器灌流減少”為主要病理特征的妊娠期特有的疾病，是臨床上孕產婦四大死亡原因之一。我國HDCP發病率為9.4%～10.0%，國外為7%～12%[1]。雖然至今發現該病已有數千年的歷史，但目前尚無一種學說能完整、系統地闡明HDCP的發病機理。因此對于HDCP的病因和發病機理的研究仍是目前產科學中的重要課題。

妊娠期高血壓疾病(HDCP)分為妊娠期高血壓、子癇前期和子癇[1]，是妊娠期特有疾病，多發生于20 w以后，以高血壓、蛋白尿為主要特征的多系統綜合征，可伴全身各器官功能損害或者衰竭[2]。近年來，HDCP發生的“血管內皮細胞損傷學說”受到廣泛關注，已成為當今研究的核心和熱點。血管內皮生長因子(VEGF)是內皮細胞特異性有絲分裂原，具有促進內皮細胞增生、遷移、增加血管通透性和加速新血管形成的作用；血管性血友病因子(vWF)被認為是血管內皮細胞損傷的重要標記物之一，其值最早可在HDCP患者懷孕24 w時測得。因此推測，VEGF、vWF的表達異常可能與HDCP的發病有關。本文簡要介紹目前HDCP的發病機制、病因，與VEGF、vWF之間的相關研究進展。

1 HDCP的發病機制

目前HDCP的病因并不完全清楚，多項研究發現：胎盤因素、遺傳因素、免疫因素、母體因素和氧化應激等各種因素引起內皮功能障礙成為其主要研究熱點[3]。

1.1子宮胎盤因素 Young(1914)首先提出了子宮胎盤缺血學說，經觀察發現，HDCP易發生于多胎妊娠、初孕婦、羊水過多者[4]。可能由于孕期子宮張力增高，進而影響子宮血液供應，造成子宮胎盤缺血、缺氧。而目前較公認的學說是胎盤淺表著床(superficial implantation)或缺陷胎盤(defect placenta)學說，且逐漸被多數學者所認可。認為滋養細胞對子宮螺旋動脈侵襲不足，致使胎盤植入過淺，血流灌注不足[5]，引起系統炎性反應，導致胎盤螺旋小動脈硬化[6]，同時其釋放的各種炎性因子可導致氧化應激和血管內皮細胞受損，引起HDCP各系統復雜的臨床癥狀[7]。

1.2氧化應激因素 氧化應激被認為是HDCP的另一重要原因。正常妊娠婦女血中氧化與抗氧化物質保持平衡狀態。相反HDCP患者各種的脂質過氧化物增多，氧化與抗氧化平衡失調，引起血管內皮損傷[8]。目前其發生的具體機制尚不清。有學者指出其可能與過氧化底物增加、參與氧化應激的某些酶活性的增強及抗氧化作用減弱相關[9]。

1.3其他的影響因素 家族遺傳[10]、凝血系統功能失調、免疫適應不良[11]、胰島素抵抗[12]、基因突變或基因多態性、內皮型一氧化氮合成酶表達異常以及營養缺乏等，也可能與HDCP的發生、發展有關，但其具體發病機制仍未闡明。近年來“血管內皮細胞損傷學說”成為國內外學者研究的焦點，且越來越多的證據顯示，HDCP的病理過程與血管內皮系統的結構與功能的改變密切相關，被認為是導致HDCP的主要原因之一。

1.4VEGF是目前最強的促進血管生長的細胞因子 VEGF的表達低下使得血管自身修復性下降的同時，加劇了血管各種炎癥因子的損傷作用。多數國內外學者研究證實，vWF是血管內皮細胞損傷的重要標記物之一，其在內皮細胞受到刺激或損傷時，血漿內表達水平升高。由此得出，VEGF和vWF在血管內皮損傷機制中有著必然的聯系。

2 VEGF的結構、生物學作用及其與HDCP的關系

2.1VEGF的結構及其生物學作用 人類VEGF基因全長14 kb、位于染色體6p21.3，含8個外顯子和7個內含子，相對分子量為34 000～45 000[13-14]，家族成員包括A、B、C、D、E及PIGF(胎盤生長因子)[15]。VEGF受體(VEGFR)有VEGFR-1(flt-1)、VEGFR-2(flt-1/KDR)和VEGFR-3(flt-4)，其在內皮細胞表面(VEGFR-1和VEGFR-2)新生血管的形成、內皮細胞基因表達的調節、血管通透性的增加等不同生物學活性的表達，都主要通過VEGF與其不同的受體結合實現的[16]。VEGFR-3主要表達于淋巴管內皮細胞表面，其具體的生物學意義有待進一步的研究。

2.2VEGF與HDCP 1989年Ferrara等成功從體外培養牛垂體星狀細胞分離出一種糖蛋白，其在體內、外均可特異性地促進血管內皮細胞生長并誘導血管生成，稱VEGF。VEGF是一種分泌性糖基化多肽因子，其作為重要的血管生長因子之一，妊娠早期參與胎盤血管網的形成，妊娠晚期對促進胎兒的生長發育意義重大。其主要是通過調節血管內皮細胞的通透性實現的[16]。與此同時，在促進胎盤血管發生和維持血管內皮細胞功能中具有重要意義[17]。其主要分布于胎盤的細胞滋養細胞、合體滋養細胞、絨毛間質血管細胞和血管內皮細胞等。VEGF的分泌屬于氧依賴性的[18]。HDCP患者全身小動脈痙攣導致胎盤缺血、缺氧，引起VEGF合成減少。Lyall等[19]報道，隨著HDCP病情的加重，胎盤VEGF的合成和分泌過程受到明顯抑制，VEGF 的血漿含量亦逐漸降低，從而進一步影響血管內皮細胞和滋養細胞的生理功能，加重胎盤缺血、缺氧[20-21]，從而加重HDCP的病情。由此推測，HDCP患者外周血及其胎盤中VEGF的測定可作為判斷患者病情發展的指標之一。

3 vWF的基因結構、生物學作用及與HDCP發病的關系

3.1vWF的分子生物學 vWF基因位于12號染色體短臂，由51個內含子和52個外顯子組成，長約178 kb。前17個外顯子負責編碼5'端非翻譯區(NTR)、信號肽和前肽(vWF Ag:Ⅱ)，長約80 kb；其余35個外顯子編碼vWF成熟亞單位和3'-NTR[22]。vWF的基因具有高度多態性，有160余種。vWF水平在很大程度上受單核苷酸多態性(SNP)的影響，不同SNP基因型的人群對疾病的易感性不盡相同[23]。vWF是由內皮細胞和巨核細胞生成的一種具有黏附功能的分子量超過數百萬的大小不等的的血漿多聚體糖蛋白。

3.2vWF的生理功能 可穩定、維持和加強凝血因子Ⅷ在血液中的穩定性，在HDCP患者內皮細胞受損時的血小板聚集、纖維蛋白原沉著及血栓形成中起重要作用；在血小板活化且在受損傷或者刺激的血管內皮血栓形成時， vWF與血小板膜蛋白2b和(或)3a結合的同時使得血小板活化，誘導內皮下血小板的最初黏附。

3.3vWF與HDCP 妊娠期間，機體為適應胎盤、胎兒生長發育的需要，各個系統發生一系列適應性變化。其中婦女凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加，而凝血因子Ⅺ、ⅩⅢ降低。近年來的研究進一步發現，vWF是由內皮細胞合成，生理妊娠狀態下vWF明顯升高[24-25]。HDCP時，血管內皮激活和損傷導致一系列凝血因子產生增加，抗凝因子產生減少，進而促進血栓形成。其中，vWF即是促進血栓形成的重要因子之一。國外相關研究也顯示，隨著妊娠HDCP病情的惡化， vWF在其血漿中的含量也進一步的升高，且遠遠高于正常妊娠的婦女。因此，vWF被認為是血管內皮細胞損傷的重要標記物之一。研究顯示，vWF對于HDCP早期篩查的敏感性也較高，其值的升高最早可在24 w時測得[26]，可作為早期HDCP病情變化和胎盤功能檢測的重要臨床指標，對及時預防HDCP的惡化有重要的臨床價值。

4 展望

綜上所述，到目前為止，仍未能闡明HDCP最根本的致病機理。本文通過對HDCP患者血漿及其胎盤VEGF和vWF的相關性文獻綜述，進一步明確了HDCP的發病原理，為臨床醫生對HDCP的早預防、早診斷、早治療提供了新的線索，從而減少危重并發癥的發生，提高HDCP患者母嬰生存率。相信隨著現代醫學及其相關輔助檢測技術的迅速發展及廣大學者大量的研究，HDCP這一全球性產科難題的發病機理及其防治措施終將會水落石出。

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