與高原紅細胞增多癥有關的血清炎癥因子的研究進展

于前進(綜述),孔佩艷(審校)

綜述·講座

與高原紅細胞增多癥有關的血清炎癥因子的研究進展

于前進(綜述),孔佩艷(審校)

高原紅細胞增多癥；炎癥因子；研究；進展

在我國西藏、青海及四川西部等海拔3000 m以上的高原地區,平原移居者為適應外界低氧環境,其紅細胞(RBC)、血紅蛋白(HGB)、血球壓積(HCT)會出現代償增高。當血液出現淤滯、血流阻力增加時,即RBC、HGB、HCT代償增高過度,出現頭昏、胸悶、胃腸不適等臨床癥狀時,就可按青海標準[1]診斷為高原紅細胞增多癥(high altitude polycythemia,HAPC)。HAPC是由于機體持續高原低氧引發紅細胞過度增生的一種慢性高原病,是常駐高海拔地區常見的慢性高原病之一,也是引發其他慢性高原病的重要基礎病因,其發病機制至今尚未完全闡明。血清炎癥因子是該病發病時機體細胞增殖與壞死時被激活、釋放的一系列細胞因子,是一種具有細胞免疫調節和效應功能的蛋白質或小分子多肽。目前闡明的HAPC因子有HIF-1α、EPO及氧自由基等因子,這些因子均是由于低氧誘導炎癥因子(如白介素、趨化因子等)高表達進一步激活、釋放所致。另外,高表達的炎癥因子存在基因蛋白的多態性及HAPC易感性,并直接參與HAPC發病。故研究炎癥因子在HAPC患者中的水平變化,將有助于探討HAPC發病機制,現就慢性高原病中多種炎癥因子的表達進行綜述。

1 白細胞介素

白細胞介素(interleukin,IL)是來源于白細胞或免疫細胞間相互作用的一種淋巴因子,與血細胞生長因子相互協調、相互作用,共同完成機體造血和免疫調節功能。IL在激活與調節免疫細胞,傳遞信息,活化、增殖T、B細胞及炎癥反應方面起重要作用。目前發現的IL有35種之多,分別命名為IL-1至IL-35,功能各有不同,各自間相互協同、相互抑制,密切關聯,形成信息傳遞、趨化、活化等功能網絡,以發揮最大效應功能。高原缺氧環境中,內毒素(endotoxin,ET)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrotic factor-α,TNF-α)等誘導單核巨噬細胞產生促炎因子IL-1β、IL-6、IL-8和抗炎因子IL-10增多[2],加快骨髓造血干細胞增殖,促使紅細胞增生過度,血液流動黏稠、阻滯,加重全身多臟器血流負擔,引發如損傷微循環、部分細胞死亡、腺體組織增生及免疫功能調節紊亂等慢性炎癥反應。參閱眾多高原相關文獻,IL-1β、IL-6、IL-8等因白細胞介素因子在慢性高原病研究中有不同程度的差異,現就此三種因子進行闡述,其中將IL-8歸屬趨化因子進行研究。

1.1 IL-1β IL-1β是IL-1的一種亞型,含153個氨基酸,主要來源于巨噬細胞,是具有啟動和維持多種免疫細胞炎癥反應的一種促炎細胞因子,可刺激生成及釋放多種細胞炎癥傳遞介質,從而引起一系列炎癥反應和細胞組織破壞。平原人進入高原后,血漿中 IL-1β 顯著增高[3],就是由于人體長期處于高原缺氧環境,紅細胞過度增生,組織內血液淤滯缺氧,導致氧自由基和活性氧(ROS)的釋放增多,引起內皮細胞脂質過氧化和酶羥基化,從而損傷內皮細胞,使炎癥因子生成增多。

1.2 IL-6 IL-6是由活化的單核-巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞和成纖維細胞產生的淋巴因子；與集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)協同,可促使骨髓原始細胞生長和分化,從而強化造血生長因子、轉錄因子在紅細胞生成微環境中的輔助調控作用。另外,IL-6還是一種防御性多向活性的細胞因子,具有廣泛抑制炎癥反應和免疫調節功能。高海拔人群出現RBC及HGB代償性的增加,可能是由IL-6介導的一系列炎癥因子調控促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)的結果[4]。

2 趨化因子

趨化因子(chemokines)是誘導白細胞移行到感染部位的一些低分子量(分子量為8～10 kd)趨化蛋白質,如IL-8、單核細胞趨化蛋白等,是參與炎癥過程中的關鍵環節。有結構非常相似的4個亞家族CXC、CC、C和CX3C,

2.1 單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant pro-tein-1,MCP-1) MCP-1屬于CC亞家族中的一個有核細胞促炎細胞因子。當機體全身或局部出現炎癥反應時,MCP-1誘導趨化單核-巨噬細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞、B細胞、平滑肌細胞等細胞聚集、分泌,其中MCP-1對單核-巨噬細胞的特異性趨化激活作用最強[5]。由MCP-1趨化誘導炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等,在HAPC發病過程中起著控制關鍵環節的閥門作用,一方面對單核-巨噬細胞參與炎性反應有特異性趨化激活作用,以增強HAPC患者免疫功能；另一方面趨化血管內皮祖細胞有絲分裂、增殖,修復血管內膜及重建缺損組織新生血管[6]。唐瓊琳等[7]模擬高原大鼠實驗中發現,高海拔組與平原組比較,MCP-1、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ及VEGF含量均顯著升高。

2.2 IL-8 IL-8是趨化因子CXC亞家族成員,來源于單核-巨噬細胞和上皮細胞,分子量約8 kd,主要參與72個氨基酸的活性表達。主要生物學活性是趨化和激活中性粒細胞,增強其溶酶體酶活性及吞噬作用；與其α、β受體結合后趨化中性粒細胞,調節細胞炎癥反應,達到殺菌和抑制細胞損傷的目的。另外,有許多細胞在IL-8的趨化作用下,增強部分IL、生長因子的表達釋放,刺激微血管的形成、促有絲分裂、調節宿主免疫功能,抵御腫瘤、炎癥及免疫性疾病[8]。有研究發現[9],海拔2860 m以上健康人血清IL-8隨著海拔升高而增高,進一步說明IL-8與高原人造血系統之間存在一定關聯,可能是IL-8趨化激活了高原人的中性粒細胞,增強其免疫調節功能；或許是IL-8直接參與了骨髓造血調控。

2.3 巨噬細胞炎癥蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α) MIP-1α相對分子量8×103kd；在不同環境因素下,MIP-1α可由不同細胞刺激產生,如單核-巨噬細胞、類皮細胞、中性粒細胞、成纖維細胞等。其可趨化和活化單核-巨噬細胞、嗜堿性粒細胞IgE活化的肥大細胞、T淋巴細胞、DC、嗜酸性粒細胞等,增強各類相應細胞表面活性的表達,并加強與內皮細胞的黏附,進一步趨化經IL-4刺激的B細胞,從而產生IgE和IgG4,以提高免疫功能。在高海拔地區,當機體出現失代償性紅細胞增多時,血漿MIP-1α濃度明顯升高,以適應高原低氧反應,說明MIP-1α參與了HAPC的病理造血過程[10]。

3 血小板衍生生長因子

血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)是源于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質,是一種低分子量促有絲分裂因子。能激活G0/G1期的成纖維細胞、神經膠質細胞、平滑肌細胞等多種細胞進入分裂增殖周期。其生物學效應是,通過誘導巨噬細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞與成纖維細胞游走、趨化,刺激血管平滑肌細胞、成纖維細胞、膠質細胞及血管內皮細胞分裂增殖,促使纖維樣母細胞合成,促進血管的形成與再生,修復組織血液微循環；還可通過上調組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP-1)抑制膠原酶的作用,以減少細胞外基質的降解。李豐等[11]利用原位雜交技術研究發現,低氧可以直接誘導肺動脈平滑肌細胞PDGF-B鏈mRNA表達增多,以此推測PDGF-BB在低氧條件下的高表達,是其誘導肺動脈平滑肌細胞進行自身組織修復及重塑肺動脈高壓血管的保護性機制。

4 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)主要由活化的NK細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞產生。TNF-α的生物學活性卻占TNF整體活性的70%～95%,故一般常說的TNF多指TNF-α。其一方面具有免疫調節功能,直接或間接殺死某些有害細胞(如TNF結合對應的受體后,攝取靶細胞溶酶體,致使細胞內環境被破壞,各種介質酶失衡,引發細胞內溶解,導致死亡；或TNF直接介導機體免疫調節,致使T細胞殺傷腫瘤細胞類的有害細胞[12])；另一方面介導組織損傷、炎癥、休克等病理生理反應過程(如TNF通過對T細胞MHCⅠ類抗原表達,加強胸腺T細胞分化增殖,提升IL-2、CSF和IFN-γ等炎癥因子表達,刺激B細胞增殖和IgG分泌,從而抵御外來細菌、病毒等有害物質的侵害)。白孟海等[13]發現,新兵進駐高原3個月后,血清TNF-α增高；董燕等[14]在模擬海拔4000 m高原缺氧環境中,發現家兔體內TNF-α和IL-6 mRNA表達水平均增高,氧療后TNF-α和IL-6 mRNA的表達均下調,表明高原缺氧環境下TNF-α增高,可能是為減輕組織器官損害的機體免疫調節結果,但不能排除是否參與骨髓干細胞分化、增殖,其高原上調機制并不明確。

5 結語

近年來,炎癥因子對慢性高原病發病機制的研究不斷增多,且持續深入。眾多學者發現,高原人細胞因子水平顯著升高,雖找到了各類慢性高原病炎癥因子的變化數據,卻無法全面印證或闡述炎癥因子引起高原疾病的機制。筆者認為,HAPC發病機制應當是多種細胞因子的縱深調節與相互間關聯調節所致。因此，尋找更多HAPC發病的標志因子,并探索眾多因子的關聯性,是揭開其發病機制的重要線索之一。

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“十一五”國家科技支撐計劃項目(2009BAI85B02)

400037 重慶,第三軍醫大學第二附屬醫院血液科，全軍血液病中心

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R 555.1

A

1004-0188(2014)09-1026-02

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.09.044

2014-07-14)