生物陶瓷材料的應用及其研究進展

高 定,徐永清,李福兵

生物陶瓷材料的應用及其研究進展

高 定,徐永清,李福兵

生物陶瓷；羥基磷灰石；活性玻璃；應用；進展

20世紀60年代,生物陶瓷材料開始被人們重視,在組織工程學領域生物陶瓷材料被寄予厚望,人們一直在探索研制出一種具有骨傳導性和骨誘導性,又具有降解性,而且能夠被新生骨組織完全替代的完美陶瓷材料。生物陶瓷按其生物學性能可分為生物活性陶瓷和生物惰性陶瓷。

1 生物惰性陶瓷

這類陶瓷化學性能穩定,生物相容性好,如氧化鋁、氧化鋯等,其物理機械性能及功能特性與人體組織相匹配,主要特點是力學強度高,耐磨性強。

1.1 氧化鋯(ZrO2)陶瓷 氧化鋯陶瓷是迄今為止強度最高的牙科修復材料,也廣泛用于骨科的人工髖關節。李立剛等[1]將氧化鋯材料和成骨細胞在體外共同培養,證實其具有良好的生物相容性。在骨科,氧化鋯陶瓷主要用于人工髖關節。假體磨損微粒誘導炎癥反應,使假體周圍出現骨溶解導致假體的松動,是影響人工髖關節壽命的主要原因,聚乙烯的磨損是微粒的主要來源。研究者通過將氧化鋯-聚乙烯組合來減少磨損；將氧化鋁、氧化鋯、碳化硅組合制成的人工髖關節材料Al2O3-SiC-ZrO2(FGM)具有很強的抗壓應力[(20.8±0.3)GPa]和斷裂韌性[(8.0±0.1)GPa][2]。Jangra等[3]證實ZrO2還具有一定的抗菌活性,其抗菌活性可能由晶體表面活性所決定。還有學者以溶膠-凝膠法合成了氧化鋯/聚乙二醇含吲哚美辛的藥物控釋系統(ZrO2/PEG)[4]。但是氧化鋯陶瓷的黏結強度不足,影響黏結穩定性。目前較多應用酸蝕、噴砂等陶瓷表面處理手段來改進陶瓷的黏結性能,有研究表明,在各種處理中,噴砂+鉺Er+YAG照射處理可以獲得最大的平均黏結強度[5]。其次氧化鋯陶瓷材料的脆性影響其使用,人們通常采用增韌的方法來改善。

1.2 氧化鋁(Al2O3)陶瓷 20世紀70年代氧化鋁陶瓷開始應用于人工全髖關節置換術(THA)[6]。氧化鋁陶瓷在體外對人成纖維細胞只有微弱毒性[7],長時間存在于體內環境,力學特性也無明顯改變,硬度超過2000維氏單位。近些年隨著熱等靜壓成形術和激光蝕刻技術的應用,使三代氧化鋁陶瓷晶粒更小,純度及密度更高,強度和硬度得到顯著增加,碎裂率顯著降低[8]。氧化鋁陶瓷超強的硬度,良好抗磨損能力,使之成為骨科THA中主要的生物材料。

2 生物活性陶瓷

包括表面活性陶瓷和生物吸收性陶瓷,常見的生物活性陶瓷有生物活性玻璃、羥基磷灰石陶瓷、磷酸三鈣、硫酸鈣陶瓷等。

2.1 生物活性玻璃 主要是由SiO2、P2O5、CaO、Na2O構成,可以鍵合到現有的骨組織中,可降解,并通過它們的溶解產物對細胞的作用刺激新骨生長[9]。生物活性玻璃復合物是近幾年的研究熱點,Cheng等[10]研制的多孔生物玻璃MBG/蠶絲支架具有優異的生物活性和體內成骨能力。在骨質疏松大鼠實驗中。支架降解的同時具有加速骨形成,減少骨破壞反應的作用,有望在治療骨質疏松上發揮作用。另外新型磷灰石-硅灰石生物活性玻璃陶瓷,一半水硫酸鈣AW-BGC-CSH復合材料擁有三維細孔結構,可塑性佳,成骨細胞附著生長良好[11]。生物活性玻璃還具有促進血管生成的能力,這樣對軟組織的修復再生、促進新骨形成具有很大的幫助[12]。眾所周知,HA是植入物涂層的業界標準,但無菌性松動仍然是一個顯著的問題。鍶取代的生物活性玻璃(SrBG)植入物涂層處理鈦合金植入物,在動物實驗上顯示具有更優異的機械固定[13]。生物活性玻璃與基體材料之間的結合力較弱,導致了材料的機械強度較低,并與骨組織彈性模量不匹配,可造成骨修復失敗。將其與納米纖維、鈦合金以及無機金屬材料等復合,可以解決這一問題。但是,生物活性玻璃降解性能不理想,其成分中的硅在體內不能降解,且其代謝機理目前仍不是很清楚,而且材料降解使得局部鈉離子濃度和pH值發生較大變動,影響周邊細胞和組織的功能,并有可能影響體內的離子平衡。雖然如此,其獨特的表面活性,特有的化學組成,特別是其鈣、磷等離子沉積可以生成支架狀羥基磷灰石層[14],使比表面積增加,利于細胞黏附生長,利于營養和氧氣進入,代謝產物排出,從而可使血管和神經長入；其溶解可在局部形成堿性環境,在早期能發揮一定的抗菌作用,這些對創面愈合極其有利的優點,吸引著研究者探索其應用。

2.2 羥基磷灰石(HA) 羥基磷灰石是人和動物骨骼的主要無機成分[15],目前對HA的研究主要集中在納米級羥基磷灰石(nHA)。近些年缺鈣羥基磷灰石(CDHA)得到研究者的廣泛關注,其化學成分與晶體結構與HA相似,較標準鈣磷比羥基磷灰石更適于成骨細胞生長,對成骨細胞堿性磷酸酶表達也有一定促進作用[16]。有學者用水熱法處理墨魚骨得到高度多孔的羥基磷灰石,其具有相同大小的孔隙(80～300 nm),表面有蒲公英樣的直徑為3～8 nm的HA微球[17]；球型多孔HA(SP-HA)可作為藥物載體,其制成的膠囊可控制藥物持續釋放的速度和定向藥物釋放[18]。nHA還可以作為離子噴霧涂層,對人工關節假體進行nHA涂層處理,可以增加假體與骨的接觸面積,假體界面之間無纖維組織生長,增加了移植物穩定性[19]。鈦表面的硅-nHA涂層能刺激成骨細胞的生長、增殖、分化[20]。將納米羥基磷灰石與其他成分復合制成復合物可以得到更好的效果,例如與纖維蛋白、藻酸鹽等天然材料,與聚乳酸、聚酰胺、聚乙烯等人工合成材料復合[21]。最后nHA也有用于基因轉載,有學者研究發現,微調羥磷灰石納米顆粒的形態和物理化學性質,可以提高顆粒的轉染效率,進而產生安全和有效的基因載體[22]。但是羥基磷灰石脆性大,生物機械性能不佳,限制了其使用。碳酸羥基磷灰石(CHA)被證實優于HA,有望彌補其缺點[23]。

2.3 磷酸三鈣(TCP) 磷酸三鈣具有高溫相(α-TCP)和低溫相(β-TCP)兩種類型,α-TCP常作為骨水泥使用。研究較多的是β-TCP,因其降解性能好,并且有促進新骨形成等優點。多孔的β-TCP陶瓷可以與骨組織直接結合,研究證實其與成骨細胞有很好的相容性,保證成骨細胞具有活性,可以促進新骨的形成[24]。近年來β-TCP煅燒骨的研制成功,解決了化學合成人工骨在孔隙率、孔隙交通和孔徑方面的難題,而且原料來源豐富,工藝簡單[25]。磷酸鈣材料還是一種良好的藥物載體,含萬古霉素聚乳酸/β-TCP復合材料在體外證實對MRSA有作用,但需要在體內的確認[26]。然而β-TCP也具有一些缺點：首先其降解緩慢,有文獻報道其降解速度長達0.5～5年；其次生物力學強度不佳,脆性大,不易成形,不能用于負荷部位；第三,無誘導成骨能力。因而需要對β-TCP進行改進,探索更優良的制備方法,或以β-TCP煅燒骨為支架制備復合材料,或與其他物質復合增加其器械強度、韌性和加快降解速率。

2.4 硫酸鈣(CS) 醫用硫酸鈣為半水化合物晶體,在體內完全降解對生物體血鈣水平沒有明顯影響,與水結合后能夠變成固體植入物,可以作為水溶性抗生素的載體[27]。臨床上應用較多的載萬古霉素硫酸鈣人工骨可以減少深部感染的發生率[28],在局部釋放出的萬古霉素濃度高達136.56 rag/L,遠遠高于萬古霉素有效治療濃度(15～20 mg/L)[29],但是血藥濃度平均僅為12.6 mg/L。相對于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥,硫酸鈣自凝溫度低,不會對周圍神經組織造成損傷,漏入椎管內也不會引起異位骨化以及卡壓癥狀。硫酸鈣還具有潛在的骨誘導性,其骨誘導性主要來源于降解后釋放的鈣離子,在弱酸環境的協同下,局部高濃度的鈣離子與成骨細胞鈣敏感受體結合后,促進骨細胞增殖、分化,調節類骨質形成,參與骨基質的重塑[30]。然而單純的硫酸鈣支架成骨能力有限,只有當骨膜存在的情況下,硫酸鈣支架材料才能具有一定的替代成骨性能[31]。另外硫酸鈣可以與其他材料復合使用,以提高硫酸鈣性能。例如與磷酸鈣復合,其物理性能不僅優于硫酸鈣,而且藥物釋放時間提高到22 d之久[32]；與殼聚糖復合,可以降低硫酸鈣吸收的速率,提高新骨的骨密度。但是也有研究者發現,硫酸鈣骨水泥誤入血液可引起肺栓塞導致動物死亡,這是注射型硫酸鈣骨水泥的缺點[33]。

可以看出,生物陶瓷材料大多具有生物相容性優良的共性,也具有各自鮮明的特點。近年來在解決氧化鋯的黏結強度不足,脆性大；生物活性玻璃降解性能不理想,生物性能不穩定；羥基磷灰石脆性大,生物機械性能不佳等缺點方面都有新的進展。但是探索具有更加完美的骨傳導性、骨誘導性和降解性,而且能夠被新生骨組織完全替代的完美陶瓷材料,仍然任重而道遠。

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國家自然科學基金面上項目(81171734)；云南省應用基礎研究項目(2011FZ312)

650032 昆明,成都軍區昆明總醫院骨科,全軍創傷骨科研究所(高 定,徐永清,李福兵)；昆明醫科大學研究生部(高 定)

徐永清,E-mail：xuyonqingkm@163.net；李福兵,E-mail：lfbingwilson@sohu.com

R 318.08

A

1004-0188(2014)09-1028-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.09.045

2014-07-10)