尖吻蝮蛇血凝酶臨床不合理用藥分析

盧珊珊，張峻

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，云南 昆明，650032

尖吻蝮蛇血凝酶(Haemocoagulase Agkistrodon，HCA)為國(guó)家Ⅰ類新藥，于2009年3月在國(guó)內(nèi)上市。它是一種從尖吻蝮蛇毒液中提取分離出的蛇毒類凝血酶，具有類凝血酶樣作用，能促進(jìn)血管破損部位的血小板聚集[1]。由于其止血靶點(diǎn)明確，不含凝血酶原激活物，不激活凝血XIII因子，從機(jī)理上避免了使用血凝酶類藥物有可能出現(xiàn)的血液高凝狀態(tài)和正常血管內(nèi)壁血栓形成的潛在隱患，近年來(lái)在我院臨床應(yīng)用較為廣泛。我院臨床藥師在住院醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)尖吻蝮蛇血凝酶的不合理應(yīng)用在臨床較為多見(jiàn)，本文就典型的不合理用藥進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 適應(yīng)證問(wèn)題

患者，女，40歲，診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病。為預(yù)防出血，從入院開(kāi)始使用“尖吻蝮蛇血凝酶2U+注射用水2mL ivqd”，至出院前1天，療程6天。依據(jù)說(shuō)明書，尖吻蝮蛇血凝酶的適應(yīng)證為：輔助用于外科手術(shù)淺表創(chuàng)面滲血的止血，是否使用需要根據(jù)外科醫(yī)生對(duì)傷口出血情況的判斷，該住院醫(yī)囑存在無(wú)適應(yīng)證用藥的問(wèn)題，具體分析如下：

從藥物作用機(jī)制上來(lái)看，尖吻蝮蛇血凝酶為止血藥，通過(guò)水解纖維蛋白原使其變?yōu)槔w維蛋白而增強(qiáng)機(jī)體的凝血功能。同時(shí)促進(jìn)出血部位血小板聚集，而對(duì)正常血管系統(tǒng)內(nèi)無(wú)血小板聚集作用。急性淋巴細(xì)胞白血病的出血原因?yàn)檠“宓馁|(zhì)與量異常，以及白血病細(xì)胞對(duì)血管壁的浸潤(rùn)性損害，使?jié)B透性增加。故在血小板存在異常的前提下，給予使用尖吻蝮蛇血凝酶預(yù)防出血可能作用有限。

查閱相關(guān)資料及文獻(xiàn)，大部分為針對(duì)手術(shù)切口止血有效性和安全性的研究，尤其在腹部及胸部手術(shù)切口方面的臨床研究[2,3]為隨機(jī)、盲法、平行對(duì)照的多中心研究，研究結(jié)果均表明：術(shù)前靜脈滴注尖吻蝮蛇凝血酶，明顯縮短了切口止血時(shí)間，并減少了手術(shù)切口單位面積的出血量；并強(qiáng)調(diào)尖吻蝮蛇血凝酶只對(duì)傷口毛細(xì)血管出、滲血有作用, 較大的動(dòng)、靜脈仍需結(jié)扎等外科方法處理。另有少量文獻(xiàn)推薦尖吻蝮蛇血凝酶在其他方面的應(yīng)用，例如超聲霧化吸入治療咯血[4]和靜脈給藥治療高原地區(qū)老年人鼻出血[5]等，但上述臨床研究均樣本數(shù)較少，缺乏較有力的說(shuō)服力。故其用于內(nèi)科出血和其他外科手術(shù)中臟器出血的安全有效性尚有待驗(yàn)證。

2 用法用量問(wèn)題

患者，男，83歲，診斷為前列腺增生，入院后行“經(jīng)尿道前列腺等離子切除術(shù)”，為預(yù)防手術(shù)切口出血，術(shù)后開(kāi)始使用“尖吻蝮蛇血凝酶3U+注射用水3mL ivqd”，至出院前1天，療程5天。依據(jù)說(shuō)明書，尖吻蝮蛇血凝酶的用法用量為：?jiǎn)未戊o脈注射給藥，每次2單位。用于手術(shù)預(yù)防性止血，術(shù)前15～20分鐘給藥。該住院醫(yī)囑存在用法用量不合理的問(wèn)題，具體分析如下：

說(shuō)明書中提到尖吻蝮蛇血凝酶為蛋白類物質(zhì)，沒(méi)有進(jìn)行過(guò)重復(fù)給藥的安全有效性研究。查閱相關(guān)資料及文獻(xiàn)，大部分臨床研究均采用術(shù)前15～20分鐘單次靜脈推注給藥2個(gè)單位的方法，在該用法用量下所有患者未發(fā)現(xiàn)任何全身及局部不良事件。手術(shù)切口均I期愈合，肝腎等主要臟器功能無(wú)明顯變化。僅有1篇文獻(xiàn)對(duì)手術(shù)后應(yīng)用尖吻蝮蛇血凝酶止血的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)[6]，在該文獻(xiàn)中采用術(shù)前及術(shù)中不給予止血藥，而術(shù)后依情況給予靜脈推注尖吻蝮蛇血凝酶1～2U，使用1～4天，觀察術(shù)前和給藥后機(jī)體的凝血功能和安全性指標(biāo)，得出結(jié)論手術(shù)后使用尖吻蝮蛇血凝酶有較高的安全性。但該研究?jī)H納入30例患者，故關(guān)于尖吻蝮蛇血凝酶的更為合理有益的給藥劑量與方式，尚需進(jìn)一步研究。

3 給藥途徑和溶媒問(wèn)題

患者，男，30歲，診斷為右聲帶息肉，入院后行“喉鏡下右側(cè)聲帶息肉摘除術(shù)”，為預(yù)防手術(shù)切口出血，術(shù)前15分鐘給予“尖吻蝮蛇血凝酶2U+5%葡萄糖氯化鈉250mL ivgttst”。依據(jù)說(shuō)明書，尖吻蝮蛇血凝酶的給藥途徑和溶媒為：每瓶(1U)用1mL注射用水溶解，靜脈注射。該住院醫(yī)囑存在給藥途徑和溶媒選擇不合理的問(wèn)題，具體分析如下：

查閱相關(guān)資料及文獻(xiàn)，該藥I期臨床耐受性研究[7]、藥代動(dòng)力學(xué)研究[8]及兩項(xiàng)隨機(jī)、盲法、平行對(duì)照的多中心研究[2,3]均采取注射用水溶解，緩慢靜脈注射的給藥方法，在該給藥方法下健康受試者和患者的安全性及耐受性均較好。未查到該藥在常見(jiàn)溶媒中配伍穩(wěn)定性方面的研究，但考慮尖吻蝮蛇血凝酶為蛋白類物質(zhì)，在不同pH值的溶液中可能存在穩(wěn)定性改變的問(wèn)題。另外，尖吻蝮蛇血凝酶2U溶解于250mL液體，存在有效成分稀釋，給藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題，均有可能影響藥物的療效。由于無(wú)相關(guān)研究支持，上述觀點(diǎn)僅為理論上的推測(cè)，故關(guān)于尖吻蝮蛇血凝酶更多的給藥途徑及溶媒選擇問(wèn)題尚需進(jìn)一步研究。

綜合上述分析，由于尖吻蝮蛇血凝酶上市時(shí)間較短，對(duì)其高質(zhì)量的臨床研究還較少，故關(guān)于其擴(kuò)大的適應(yīng)證，更為合理有益的給藥劑量與方式，更多的給藥途徑及溶媒選擇問(wèn)題尚需進(jìn)一步研究，并鑒于目前已有其引起過(guò)敏性休克的報(bào)道[9]，因此建議臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格依照說(shuō)明書規(guī)范用藥，以避免不必要的醫(yī)療糾紛。

[1]呂慧敏, 李長(zhǎng)齡, 董金嬋, 等.尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用機(jī)制的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志, 2008, 16(4): 883-885.

[2]韋軍民, 朱明煒, 張忠濤, 等.尖吻蝮蛇血凝酶對(duì)腹部手術(shù)切口止血作用的有效性和安全性[J].中國(guó)新藥雜志, 2006, 16(44): 1126-1129.

[3]楊填, 許建衡, 謝舜峰, 等.尖吻蝮蛇凝血酶對(duì)胸部手術(shù)切口止血有效性及凝血安全性的臨床研究[J].汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2007, 20(2): 97-99.

[4]張宏偉, 于曉鋒, 董耀眾, 等.超聲霧化吸入尖吻蝮蛇血凝酶和凝血酶治療咯血[J].臨床肺科雜志, 2012, 17(5): 826-828.

[5]李惠玲, 馬新春, 張英, 等.尖吻蝮蛇血凝酶對(duì)高原地區(qū)老年人鼻出血的治療效果[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥, 2012, 19(3): 71-72.

[6]白雪, 杜峻峰, 苑樹(shù)俊,等.手術(shù)后應(yīng)用尖吻蝮蛇血凝酶止血的安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2011, 27(4): 255-258.

[7]王睿, 方翼, 裴斐, 等.靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶Ⅰ期臨床耐受性研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志2005, 40(2): 131-133.

[8]王睿, 方翼, 裴斐,等.單劑靜注尖吻蝮蛇血凝酶在中國(guó)健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2006, 22(6): 422-425.

[9]張明勇, 袁進(jìn).注射用尖吻蝮蛇血凝酶致過(guò)敏性休克[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè), 2011, 8(5): 321-322.