花粉癥特異性免疫治療方法的新進展

張 靜(綜述)，宋 嵐(審校)

(1.內蒙古醫科大學，呼和浩特 010110； 2.內蒙古醫科大學附屬人民醫院變態反應科，呼和浩特 010020)

花粉癥又稱季節性過敏性鼻炎，是特應性體質患者在夏秋季吸入空氣中的致敏花粉后引發一系列的病理生理過程，主要表現為呼吸道和結膜的卡他性炎癥，可伴有皮膚以及其他器官的病變引發的急性上呼吸道卡他性炎癥[1]。由于經濟水平的提高，生活空間的移動頻率增快，植物種植區域的擴展，野生植物的蔓延等，花粉致敏原也隨之增加。有報道稱，歐洲的大部分地區，花粉癥的發病病例已經占到總過敏病例的12%～45%[2]。

目前國內外治療花粉癥的方法主要包括變應原回避、藥物對癥治療、免疫治療、手術治療、中醫治療等。在諸多的方法中，變應原回避是最直接有效的辦法，但不能從根本上解決花粉過敏的問題，而藥物與手術治療又對癥不對因。相比之下，特異性免疫治療是唯一針對病因，可從根本上阻斷變態反應疾病發展的治療方法[3]。特異性免疫治療又稱脫敏療法，是將變應原制劑按濃度與劑量從低到高反復與患者接觸，提高患者對該種變應原的耐受性，達到再次接觸時過敏癥狀消失或減輕的目的。自Noon[4]和Freeman[5]成功通過皮下注射治療花粉癥開始已經使用了100多年，因此皮下注射免疫也成為目前使用最多、最成熟的特異性免疫治療方法。

1 特異性免疫治療方法

1.1皮下免疫治療 這是目前臨床特異性免疫治療采取的主要方式，包括常規脫敏治療和快速脫敏治療兩種。常規脫敏治療脫敏周期長，患者往往不能堅持，影響了治療的效果。快速脫敏則大大降低了脫敏率，宋嵐等[6]對常規脫敏和快速脫敏兩種方法進行了臨床的觀察對比分析，發現快速脫敏治療的顯效率高于常規治療，但安全性低于常規脫敏。通過多例花粉癥患者快速減敏治療的臨床觀察，提出只要掌握好注射要領和注意事項，快速減敏治療是值得推廣、可應用于花粉癥治療的。

皮下注射進行免疫治療應用時間已經長達100余年，技術較為成熟，近年的研究主要集中在皮下注射疫苗的改進。Rask等[7]配制了不同濃度的以氫氧化鋁(AlOH)為基礎的雜草花粉過敏癥疫苗，通過小鼠實驗證實特異性IgG的應答取決于AlOH濃度而非變應原濃度，免疫原性與佐劑及變應原濃度無關。最后得出一種低劑量仍能維持免疫原性并低過敏性的優化配方。進行這樣的優化后，降低了注射劑量，大大提高了皮下特異性免疫治療的安全性。當然，目前還沒有大量的臨床資料支持，仍需在后續的工作中繼續觀察研究。

1.2舌下含服免疫治療 舌下含服免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)始于1986年，在舌下滴加變應原，含1～3 min后吞咽[8]，由于多年的臨床試驗安全性較高，WHO已于2001年正式推薦其代替傳統注射療法[9]。目前使用最廣泛的地區集中在歐洲，在美國尚未得到美國食品藥品管理局的批準認可[10]。Wahn等[11]報道了舌下含服單一高劑量水草花粉提取物在207例花粉過敏兒童中的雙盲對照試驗，結果顯示特異性IgE和IgG變化顯著，且具有明顯減輕癥狀和減少過敏藥物使用的效果。Ahmadiafshar等[12]的黑麥草花粉提取物舌下含服試驗也顯示出同樣的結果。

在國內，舌下含服起步較晚，譚毅等[13]在2004年報道了粉塵螨口含滴劑的有效性，2012年林英等[14]再次說明粉塵螨口含滴劑的使用情況并呼吁大樣本的臨床觀察，但花粉提取液的舌下含服仍未見報道，應該加強我國花粉癥舌下含服試驗的臨床資料搜集，豐富與完善我國變態反應疾病的研究。

1.3口服免疫療法 近幾年日本的學者致力于口服免疫療法的研究，Kawabe等[15]通過反轉錄病毒轉錄使母雞產出融合溶菌酶與cLys-7crp(決定人類柳杉過敏的基因)蛋白質的雞蛋清。以柳杉花粉致敏小鼠，分別用轉基因蛋清和普通蛋清進行喂養，發現使用轉基因蛋清的小鼠體內總IgE和sIgE水平均低于用普通蛋清喂養的小鼠。

日本的另一項由Wakasa等[16]對水稻種子進行轉基因處理后喂養小鼠3周同樣出現了上述變化，且出現CD4+T細胞增殖的抑制，打噴嚏次數減少。通過實驗結果的論證，部分日本學者認為口服免疫療法是可行的，可以誘導免疫耐受的形成，并可用于在花粉季節前的預防使用。

口服免疫療法對花粉癥的治療尚處在實驗階段，且加工手段較為繁復，使其效價升高。然而，從患者的依從角度分析，口服免疫療法又具有其不可替代的優越性。轉基因食品用于口服免疫治療能否走向臨床尚需大量的科學論證與臨床試驗。

1.4淋巴注射免疫治療 這是新近提出的免疫療法，在國內外的報道還為數不多。2009年，Martínez-Gómez等[17]報道了蜂毒液和貓毛的淋巴結注射免疫治療。而花粉癥的治療是Hylander等[18]報道的一項雙盲安慰劑對照的試驗，他們選擇腹股溝淋巴管分別注射ALK Alutard(含1000 U的樺木花粉或雜草花粉)和ALK稀釋劑，結果顯示所有患者均能夠很好的耐受，且明顯地改善了鼻敏感癥狀，減少了鼻部炎性反應，此外患者反饋了季節性過敏癥狀的減輕。認為淋巴注射免疫治療耗時短，價格低，可能作為皮下注射免疫的替代療法。

1.5其他 特異性免疫治療還有舌下含漱、鼻腔給予、支氣管噴射等方法[3]，而Canonica等[19]的回顧性研究表明鼻內和支氣管給藥因局部不良反應較難忍受而廢棄，但對這些方法的研究還在不斷地進行，隨后也有學者提出局部給藥的反應小，操作方便的觀點。總之,這些方法仍需通過不斷地驗證和改進。

2 安全性及療效評價

由于淋巴注射和口服特異性免疫治療仍停留在試驗階段，目前對特異性免疫治療的安全性及療效評價大部分集中于皮下注射和舌下含服特異性免疫治療。

2.1安全性評價 無論是哪種特異性免疫治療都存在引起局部反應和全身反應的潛在危險，局部反應是指發生在作用部位的不良反應，引起局部不適。發生局部不良反應時，應調整疫苗的劑量。全身反應是指遠離作用部位發生的不良反應。當發生全身反應時，應重新評估免疫治療方案[3]。舌下免疫的常見不良反應是局部瘙癢和口腔不適感,少數可有輕微胃腸道反應,與濃度、劑量無關,且短期內均可自行緩解[10]。從已查閱的大部分文獻中分析，舌下免疫的安全性是值得肯定的，極少見致死的報道，2012年Incorvaia等[20]回顧了20世紀90年代以來所有可用的舌下免疫對照試驗，在全球范圍內的6項Meta分析顯示SLIT具有足夠高的安全性和有效性，但需要高劑量維持至少3年。皮下免疫的風險相對舌下較高，常規皮下免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)發生全身變態反應比率占注射針劑數的0.2%(美國為0.026%，歐洲為0.01%～0.3%)，美國3項有關SCIT安全性分析顯示，在1945～2001年的50年終病死率為1/2500萬～11/200萬[21]。

2.2療效評價 皮下注射免疫的療效是臨床執行多年廣泛認可的，上文也提到舌下免疫的療效是值得肯定的。但2012年Di Bona等[22]對35項SCIT與SLIT隨機對照試驗進行了Meta分析：癥狀評分中SCIT、SILT滴劑、SILT片劑標準差分別為-0.92、-0.25、-0.40，95%置信區間分別為-1.26～0.58、-0.45～0.05、-0.54～0.27；藥物評分中SCIT、SILT滴劑、SILT片劑標準差分別為-0.58、-0.37、-0.3，95%置信區間分別為-0.86～0.30、-0.74～0、-0.44～0.16。證明SCIT在癥狀的控制和藥物的減少上顯著優于SLIT，SCIT具有比SLIT較好的療效。

3 結 語

口服免疫療法方便、易接受，淋巴注射療程短，都具有患者依從性高的特點，但兩者尚處于試驗研究階段，治療的安全性、療效等都沒有可靠的臨床證據，雖然展示了廣闊的前景，但仍需不斷完善。皮下注射和SLIT都在臨床經過了反復的驗證，具有可靠的療效和應急處理辦法，相比之下皮下注射具有更高的療效，而舌下含服具有較高的安全性，臨床治療時應綜合考慮。由于舌下含服的依從性好，安全性高，患者可以進行非住院治療。近年來國際上對SLIT的研究熱度較高，我國也應完善花粉癥SLIT的調查研究，提出系統的治療方案，早日將最優、最快捷的治療方法應用于臨床。

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