急性缺血性卒中不同劑量阿替普酶靜脈溶栓療效比較

廖曉凌，王伊龍，潘岳松，王春娟，趙性泉，王春雪，劉麗萍，王擁軍

阿替普酶靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中早期最有效的藥物治療方式[1-2]。目前阿替普酶說明書及美國卒中指南推薦的溶栓標準劑量均為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），但在亞洲國家，包括中國，出于考慮東西方人群種族凝血及纖溶特征的差異、相對不足的治療費用及可能具備較低的出血風險等原因，許多醫院采用低劑量阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中[3-6]。受日本阿替普酶臨床研究（Japan Alteplase Clinical Trial，J-ACT）結果的影響[7]，0.6 mg/kg劑量被許多醫院采用。本研究通過對不同劑量阿替普酶治療人群進行比較，探討對于中國急性缺血性卒中人群，標準劑量與低劑量阿替普酶是否具有一樣的安全性及有效性。

1 資料和方法

1.1 研究人群 本研究的入選患者來自中國急性缺血性卒中溶栓監測登記研究（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）。TIMS-China是一個前瞻性、多中心、急性缺血性卒中靜脈溶栓監測登記研究[8]，自2007年5月至2012年4月，本研究共登記了來自全國67家中心的1440例阿替普酶靜脈溶栓患者。這些患者均在溶栓前完成實驗室化驗、頭顱影像檢查及美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分，在發病后24～36 h復查頭顱影像、隨訪NIHSS評分，發病后90 d（±7 d）隨訪改良Rankin量表（modif i ed Rankin Scale，mRS）評分。本研究的臨床評估人員均經過NIHSS和mRS評分專業培訓。

在本研究中，我們從TIMS登記患者中選取發病4.5 h內給予靜脈阿替普酶且劑量為0.5～0.7 mg/kg及0.85～0.95 mg/kg的患者，所有入選患者符合阿替普酶產品說明書的標準（除時間窗及劑量外），主要包括：①年齡18～80歲；②臨床診斷為急性缺血性卒中，發病4.5 h內；③計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）除外了出血、大面積梗死或其他非卒中疾病；④無其他溶栓禁忌證；⑤嚴重卒中患者（根據影像表現或NIHSS評分＞25分）被排除。

1.2 安全性及有效性結局評價 主要安全性結局評價指標為溶栓后24～36 h的癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及溶栓后7 d、90 d患者死亡情況。SICH按照既往國際試驗常用的3種定義進行評價：①歐洲卒中溶栓安全監測研究（the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITSMOST）標準[9]，定義為溶栓后24～36 h頭顱影像提示2型血腫，且伴有NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評分增加4分或以上，或出血導致患者死亡；2型顱內血腫定義為血腫體積超過梗死體積的30%且有明顯占位效應。②美國國立神經疾病與卒中研究院（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）標準[1]，定義為溶栓后頭顱影像復查提示出血，且伴有神經功能癥狀或體征加重。③歐洲卒中協作研究Ⅱ（the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）研究標準[10]，定義為溶栓后頭顱影像復查提示出血，且伴有NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評分增加4分或以上。主要有效性結局評價指標為溶栓后90 d的mRS評分，90 d患者生活自理定義為mRS 0～2分，良好預后定義為mRS 0～1分。

1.3 統計分析 采用Mann-Whitney U檢驗比較連續變量的中位數，對分類資料比較采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗分析。不同組安全性及有效性結局比較的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）和校正的OR及其95%CI采用單因素和多因素Logistic回歸分析，所有單因素分析中有顯著性差異的變量被納入多因素模型中計算校正的OR。顯著性差異定義為雙尾P＜0.05，所有統計分析采用SAS 9.1.3統計軟件。

2 結果

2.1 一般資料及基線特征 共入選753例患者，0.5～0.7 mg/kg組75例，0.85～0.95 mg/kg組678例。兩組的基線特征比較：僅有性別（男性，81.33% vs 62.24%，P=0.001），既往生活自理（mRS 0～2）情況（97.33% vs 98.96%，P=0.048），既往高血脂病史（13.33% vs 5.46%，P=0.024）有顯著差異。其他基線特征，包括年齡、NIHSS評分、糖尿病史、基線血糖水平、血壓、發病-給藥時間等，均無顯著差異。兩組的劑量中位數分別為0.64 mg/kg及0.90 mg/kg，發病-給藥時間中位數分別為2.92 h及2.79 h（P=0.252），NIHSS評分中位數為10及11（P=0.941）（表1）。

2.2 兩組的安全性及有效性結局比較 在校正了所有單因素分析中有顯著差異的基線變量后，無論以何種定義方式，0.5～0.7 mg/kg組與0.85～0.95 mg/kg組的SICH均無顯著差異；無論是7 d還是90 d的死亡率，兩組也均無顯著差異（表2）。而90 d時獲得良好預后（mRS 0～1）的比例，0.5～0.7 mg/kg組要顯著低于0.85～0.95 mg/kg組（OR=0.58，P=0.031）（圖1）。

2.3 與SITS-MOST研究的SICH比較 本研究還選擇了SITS-MOST研究中的相同人群（時間窗0～4.5 h，劑量0.9 mg/kg，適應證及禁忌證同本研究）與0.85～0.95 mg/kg組進行了SICH的比較，從圖2中可見，無論以哪種定義方式，本研究0.85～0.95 mg/kg組的SICH均不高于SITS研究。

3 討論

表1 0.5～0.7 mg/kg組和0.85～0.95 mg/kg組的基線特征比較

表2 0.5～0.7 mg/kg組和0.85～0.95 mg/kg組的安全性及有效性結局比較

圖1 0.5～0.7 mg/kg組和0.85～0.95 mg/kg組90 d隨訪時的mRS評分情況

圖2 TIMS研究與SITS研究標準劑量溶栓患者發生SICH情況比較

卒中指南推薦阿替普酶靜脈溶栓治療的標準劑量均為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg），這主要是基于NINDS研究的結果[1]。而當初NINDS研究選擇0.9 mg/kg這個劑量，主要是依據之前兩個劑量評價的隊列研究[11-12]，其安全性研究提示在劑量低于0.85 mg時，SICH很少發生，但實際這兩個隊列研究中每個劑量組的例數均較小（總例數僅為94例）。之后NINDS研究、ECASS Ⅲ研究及薈萃分析均證實了標準劑量（0.9 mg/kg，最大量90 mg）阿替普酶靜脈溶栓對于發病4.5 h的急性缺血性卒中患者可帶來顯著獲益[1，2，13]。而在ECASS研究中采用了更高的劑量（1.1 mg/kg）治療發病6 h內的卒中患者，結果提示溶栓組的SICH發生率顯著高于安慰劑組[14]。但之后卻再也未做過低劑量阿替普酶的隨機對照治療試驗，也從未再做過比較不同劑量阿替普酶靜脈溶栓效果的隨機對照研究，美國曾計劃過開展一個比較0.6 mg/kg與0.9 mg/kg劑量的隨機對照研究，但可惜未能獲得NINDS的批準及資助。故對于急性缺血性卒中靜脈溶栓的最佳阿替普酶劑量到底是多少，一直存在爭議。

受到日本J-ACT研究結果的鼓舞（該研究結果提示，對于0.6 mg/kg治療的日本人群可獲得與NINDS研究的標準劑量人群相似的獲益），許多亞洲醫院采取了低劑量阿替普酶溶栓。但是J-ACT研究僅是一個單臂隊列研究（未設對照組），它同NINDS研究的人群是不同種族人群，在比較時也未校正基線的差異。曾有幾個來自亞洲人群的研究比較了不同劑量阿替普酶溶栓療效的差異[15-19]，但樣本量均較小，結果也不太一致，但大部分研究結果還是提示同低劑量組相比，標準劑量的SICH發生率近似，而獲得良好預后的比例卻有增加的趨勢。

截至目前，除日本人群外，本研究是關于不同劑量阿替普酶溶栓研究的研究中樣本量最大的。在本研究中，0.85～0.95 mg/kg組可被視為標準劑量（0.9 mg/kg）人群，因該組中實際上絕大多數患者劑量均為0.9 mg/kg，劑量中位數也為0.9 mg/kg。而0.5～0.7 mg/kg組，可以被認為是接近于0.6 mg/kg人群。在本研究中，所有溶栓患者均為漢族人群，且對基線差異也進行了校正。研究結果提示，標準劑量組與低劑量組的SICH及死亡率無顯著差異，而標準劑量組的預后要顯著優于低劑量組。同歐洲SITS研究人群SICH的比較也提示，中國人群的SICH是近似甚至低于歐洲人群的，故不應因考慮種族差異而對出血風險過度擔心。

本研究的不足之處為：首先本研究是一個回顧性研究，故分組是非隨機的，且兩組的樣本量不是很均衡；其次，本研究的劑量分組采用的是劑量區間，而不是一個特定劑量，尤其是對于0.5～0.7 mg/kg組，可能不能完全等同于0.6 mg/kg組；此外，溶栓劑量的選擇與不同的醫生或醫院相關，但該因素差異無法校正。

總之，本研究提示同低劑量（0.6 mg/kg）相比，標準劑量（0.9 mg/kg）阿替普酶靜脈溶栓具有更好的有效性，且不會顯著增加SICH風險。除非有關于劑量比較的大樣本隨機對照試驗提供給我們新的證據，否則對于中國人群，在目前的臨床應用時，0.9 mg/kg應是靜脈溶栓的最佳劑量。

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【點睛】

通過對不同劑量阿替普酶靜脈溶栓治療中國人群急性缺血性卒中的對比，顯示0.9 mg/kg標準劑量治療預后優于0.6 mg/kg劑量。