皮質下血管性輕度認知障礙患者的多模式磁共振研究

徐群，曹雯煒，周滟，李焰生

皮質下缺血性血管病（subcortical ischemic vascular diseases，SIVD）由皮質下多發腔隙性梗死（lacunar infarcts，LNs）和缺血性白質病變（white matter lesions，WMLs）所致，是造成血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的重要原因[1]。按嚴重程度，VCI可以分為血管性輕度認知障礙（vascular mild cognitive impairment，VaMCI）和血管性癡呆（vascular dementia，VaD），前者是后者的高危人群，也是VCI早期識別和重點干預對象[2]。

神經影像的發展對VCI的識別和診斷起了重要的作用，磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術已能提供對腦白質完整性的直接評價[3]，因此，本研究對一組非癡呆SIVD患者進行詳細認知評定、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）常規和DTI檢查，以明確SIVD患者早期認知損害較為敏感的影像學指標。

1 對象和方法

1.1 研究對象 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院卒中二級預防門診連續登記的SIVD患者。納入標準：①年齡50～85歲；②受教育年數＞6年；③頭部MRI檢查符合Galluzzi提出的SIVD影像學診斷標準[4]；④距最近一次癥狀性缺血性卒中病史≥3個月；⑤配合神經心理學檢查；⑥改良Rankin量表評分≤3分；⑦患者同意參與研究并簽署知情同意書。排除標準：①非血管性白質病變；②其他明確原因引起的認知障礙病史；③嚴重心、肝、腎等臟器疾病或未經藥物控制的精神疾病；④漢密爾頓抑郁評定量表（Hamilton Depression Rating Scale，HDRS）17項評分≥18分；⑤經美國國立神經疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會（National Institute for Neurological Disease and Stroke Associationthe Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences，NINDSAIREN）標準診斷為很可能VaD[5]。

1.2 研究方法

1.2.1 人口社會學和血管危險因素資料的收集 記錄所有患者性別、年齡、受教育年限和血管危險因素，后者包括高血壓［入選時收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg］、糖尿病（入選時空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白≥6.5%）、高膽固醇血癥［入選時總膽固醇＞5.70 mmol/L和（或）低密度脂蛋白膽固醇＞3.40 mmol/L］和吸煙（入選前6個月吸煙頻率＞4次/周，平均煙量＞1支/天）。如果患者過去史中明確有高血壓或糖尿病，但已經正規治療，即使入選時檢查在正常范圍，也認定為具有該項危險因素。

1.2.2 神經心理學測查 ①總體認知篩查：蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。②注意-執行功能：交替連線試驗耗時數、Stroop色詞測驗耗時數、動物范疇流暢性測驗。③記憶-學習功能：聽覺詞語學習測驗，分析指標為短時、長時延遲回憶和再認正確數；Rey-O復雜圖形延遲回憶。④語言能力：30個字詞的波士頓命名測驗。⑤空間能力：Rey-O復雜圖形復制。神經心理學測驗評分低于年齡和教育相匹配正常人群組均數（常模）的1.5個標準差，認為該項測驗異常。常模組神經心理學測驗評分參照郭啟浩等的研究[6-7]。⑥采用HDRS 17項評分進行抑郁癥狀評價。本研究將各項測驗成績轉化為標準分（z score，z分），取各測驗的z分均數作為該認知域的z得分。取各認知域z分的均數作為代表總體認知的z總分。以上神經心理檢測均由同一位經過培訓的神經內科醫師完成。

1.2.3 日常生活功能評定 使用日常生活能力量表（activities of daily living，ADLs）進行評估。

1.2.4 認知狀態診斷 ①無認知障礙（no cognitive impairment，NCI）：各項認知域測驗均在正常范圍內；②VaMCI：根據Frisoni等的標準[8]：一個或多個認知域的損害，定義為該認知域的任何一項神經心理測驗結果異常；ADL正常或與以前的較高狀態相比有所下降，但尚未導致ADL分級降低；或其ADL分級降低非由認知障礙原因所致；不符合癡呆的診斷標準。由于部分SIVD患者會有不同程度的軀體功能殘疾，我們通過仔細詢問患者病史，對ADL受損的原因進行鑒別。如果ADL下降與認知障礙同時出現，且與認知能力同步下降，即判定ADL的下降由認知障礙所致，患者就不能被診斷為VaMCI。

1.2.5 神經影像學檢查及處理 使用3.0T Achieva，Philips磁共振機進行頭顱MRI檢查，掃描橫斷面T1加權像（T1weighted image，T1WI）［快速梯度回波T1WI，重復時間（repetition time，TR）=331 ms，回波時間（echo time，TE）=4.6 ms，層厚=4 mm］、T2加權像（T2weighted image，T2WI）（快速自旋回波T2WI，TR=3013 ms，TE=80 ms，層厚=4 mm）、液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）T2WI［TR=11000 ms，TE=120 ms，反轉時間（inversion time，TI）=2800 ms，層厚=4 mm］、DTI采用自旋回波-單次激發平面回波成像序列（TR=5600 ms，TE=80 ms，矩陣=256×256，視野=256 mm×256 mm，脈沖重復激發次數=3，層厚=4 mm，間距=0）。擴散敏感梯度加在15個不同方向，b值分別為800 s/mm2和0。

顱內體積（intracranial volume，ICV）和T2加權病變體積（T2weighted lesion volume，T2WLV）的計算：利用MRIcro軟件在FLAIR T2WI所顯示的病變，逐層勾畫出顱腦和病灶的輪廓，運用自編軟件計算相應組織的總體素。

DTI分析：使用最小平方的方法，對數據進行線性擬合，獲得每個像素的平均彌散度（mean diffusivity，MD）和各向異性分數（fractional anisotropy，FA）。用MRIcro軟件的半自動分割技術，從b=0的圖像和MD、FA圖像中去除腦外組織的體素，相應的體素從MD和FA的圖像中去除。在FLAIR像上將T2WLV進行標記，相應體素從b=0的圖像中去除，相應的體素也從MD和FA的圖像中去除。應用統計參數地圖2（Statistical Parametric Mapping 2，SPM2）技術將患者腦組織分割為灰質、白質和腦脊液。測定全腦白質（whole brain white matter，WBWM）和正常表觀白質（normal appearing white matter，NAWM）的MD和FA。

海馬體積測量：應用三維磁化強度預備梯度回波（magnetization prepared rapid gradient echo，MP-RAGE）獲取T1WI全腦解剖MRI。雙側海馬體積通過在冠狀面圖像上進行視覺評估和手動勾畫輪廓，應用立體定向方法獲取海馬感興趣區（region of interest，ROI）。ICV用以矯正海馬體積。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0進行統計學分析。計量資料呈現或接近正態分布用均數加減標準差表示，采用單因素方差分析，非正態分布資料用中位數和25%、75%百分位數表示，采用非參數Kruskall-Wallis檢驗；計數資料行卡方檢驗。MRI參數與認知的相關性比較前者采用Pearson偏相關，后者采用Spearman秩相關，Pearson偏相關以年齡、性別和教育作為矯正。SIVD患者認知功能的獨立相關因素分析采用多元逐步回歸。顯著性檢驗均以α=0.05為檢驗水準，以P＜0.05為有顯著差異。

2 結果

共有32例非癡呆的SIVD患者入選研究，其中NCI組18例（56.3%），VaMCI組14例（43.7%）。

2.1 兩組SIVD患者的人口學、血管危險因素與臨床特點 SIVD患者平均年齡（67.5±7.8）歲，男性為主（87.5%），受教育（11.0±3.1）年。高血壓是SIVD最常見的危險因素（75%），高于糖尿病（21.9%）、高膽固醇血癥（28.1%）和吸煙（15.6%）。兩組患者上述指標均無顯著差異。VaMCI的MoCA評分為（22.9±3.1），低于NCI（26.3±2.0），P=0.005，兩組患者的ADL和抑郁狀態（HDRS＞7）患者比例無顯著差異（表1）。

2.2 兩組SIVD患者的認知特征 VaMCI組患者的注意-執行z分、記憶z分和認知總z分分別為－1.42（－1.83，－0.66）、－1.07（－1.56，0.21，）、－0.37（－1.27，－0.08），顯著低于NCI組，后者分別為：0.23（－0.20，0.82），0.32（－0.19，0.88），0.45（－0.01，0.99），兩組均有顯著差異（注意-執行z分和認知總z分P＜0.001，記憶z分P=0.004）。

2.3 神經影像學特點 NCI組、VaMCI組WBWM的MD值分別為（0.84±0.03）×10-9·m2·s-1和（0.89±0.05）×10-9·m2·s-1，NAWM的MD分別為（0.87±0.04）×10-9·m2·s-1和（0.92±0.05）×10-9·m2·s-1，差異均有顯著性；NCI組、VaMCI組WBWM的FA分別為（0.37±0.02）和（0.35±0.02），差異具有顯著性，NAWM的FA分別為（0.35±0.02）和（0.33±0.02），差異也具有顯著性（表2）。

2.4 SIVD患者神經影像與認知狀態的相關性 SIVD患者WBWM的MD值、NAWM的MD值和FA值與注意-執行均相關，相關系數分別為－0.401（P=0.031）、－0.422（P=0.023）和0.409（P=0.027），NAWM的MD值與記憶相關，相關系數為－0.377（P=0.044）（表3）。

2.5 MRI常規定量指標和DTI參數與SIVD患者認知功能的多因素分析 以注意-執行z分、記憶z分和認知總z分為因變量，T2WLV、海馬體積、WBWM和NAWM的MD值、FA值為自變量行多元逐步回歸分析，結果顯示僅NAWM的MD值與注意-執行（β=－0.453，P=0.009）、記憶（β=－0.414，P=0.019）和總體認知（β=－0.410，P=0.02）獨立負相關。

表1 兩組SlVD患者的人口學、危險因素、臨床特點比較

表2 兩組患者常規MRI與DTI的指標

3 討論

目前認為，SIVD導致VCI的機制與白質損傷關系密切，SIVD常見的病理改變如腔隙性腦梗死、腦白質疏松可能導致皮質-皮質下以及皮質-皮質之間聯系中斷，繼而造成認知障礙[9-10]。但也有研究發現，在常規MRI中白質損傷的標志物T2WLV總量與認知損害嚴重程度之間的相關性較弱[11]。有學者指出，常規MRI的技術進步使得WMLs在形態學上的敏感性日益增高，但卻導致其特異度及其臨床預測力的下降：目前WMLs在90%的老年人MRI影像中均可發現[12]；WMLs與血管病變因果關系還未完全明了，進展較慢的點狀高信號提示其病變機制可能非缺血所致[13]；由LNs和WMLs所組成的T2WLV包含了腦部參差不齊的病理改變，從軸突完全變性一直到纖維結構保留完好的良性病理改變，其異質性可能導致其與認知狀態的相關性較低[14]。新近開展的DTI技術通過測量分子彌散的方向性（FA值）和水分子的平均活動度（MD值）來評估白質超微結構的損傷，凡是破壞纖維束方向性和組織完整性的疾病均顯示出FA值的下降和MD值的升高[15]。本研究結果顯示，與NCI組相比，VaMCI組WBWM的MD值增加、FA值下降，而兩組患者的T2WLV沒有統計學差異，表明在早期認知障礙的SIVD患者即存在全腦白質完整性的破壞，與前期一些研究結果相一致[16-17]；本研究結果也表明，較常規MRI參數而言，DTI指標對SIVD患者的早期認知障礙更為敏感。

本研究發現，SIVD患者DTI的組間差異在NAWM中同樣存在，而多因素回歸分析進一步顯示，僅NAWM的MD值與兩組患者的注意-執行、記憶和總體認知水平獨立相關，提示NAWM的白質完整性破壞是SIVD患者早期認知障礙的主要機制。目前，不完全梗死和低灌注已經得到越來越多的識別，最新的VCI定義認為，所有與腦血管病相關的認知障礙都是VCI的范疇，其中腦血管病涵蓋了所有臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷[2]。因此，一些在常規MRI上未見到明顯異常的認知障礙患者也屬于VCI的范疇（如與血流動力學機制等因素密切相關的認知障礙），且這些VCI患者的預后未必良好[18]。此外，即使常規MRI上T2WLV嚴重程度相近的患者，也可以伴隨不同嚴重程度的白質完整性受損，這些完整性受到破壞的白質既可能存在于常規MRI可見的T2WLV中，也可存在于其不能發現異常的所謂NAWM中。本研究結果所顯示DTI在NAWM的改變，也一定程度上解釋了常規MRI參數與認知之間的較弱聯系。

DTI對SIVD患者的認知障礙形成機制也能提供一定的依據。SIVD早期的認知損害是注意-執行功能障礙，但記憶相對保留，其機制可能與丘腦-基底節-前額葉環路受損有關。據報道，FA值的下降和執行功能障礙之間有密切關系[17，19-21]。在本研究中，影像指標與認知相關性的單因素分析顯示，SIVD患者WBWM的MD值、NAWM的FA值和MD值與注意-執行均相關，NAWM的MD值與記憶相關；經進一步分析，DTI指標與記憶功能的相關性在對執行功能進行矯正后消失（數據未列出），以上結果提示執行功能可能介導了SIVD患者白質損害和記憶障礙之間的聯系，即本組SIVD患者的白質損害首先導致執行功能損害，執行障礙影響記憶的提取，隨之產生繼發性記憶損害。相似的發現在Jokinen等的研究中也有報道，有學者認為這也是SIVD患者認知特征（記憶損害相對較輕）的機制之一，其有別于阿爾茨海默病患者海馬首先受累導致原發性記憶障礙[22]，同樣也能一定程度上解釋本組患者海馬體積和記憶功能未達顯著相關的原因。

表3 影像與認知評分的相關系數

本研究存在一定的不足之處。首先，作為小樣本橫斷面研究，本研究結果只能被視作探索性發現，有待于更大規模的縱向研究予以證實。其次，入組對象男性為主，可能導致研究結果產生性別偏倚。第三，由于急性卒中后認知障礙有一個自發恢復的過程，所謂可逆性VaMCI，參照以往的研究，我們規定入組卒中3個月后的SIVD患者，這個時間點是人為設置的，雖然可能有助于納入卒中后認知水平相對“穩定”的患者。第四，采用的常規MRI指標還不夠全面，研究納入了白質病變總體定量指標，但未進一步細分為梗死和白質疏松體積；腦萎縮參數納入了海馬體積指標，但未納入全腦實質體積指標。

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【點睛】

本研究結果表明，表觀正常白質的平均彌散度值在血管性認知障礙早期即顯示差異，并與多項認知水平獨立相關，提示MRI彌散張量成像可以作為早期識別皮質下缺血性血管病患者認知障礙的重要手段之一。