卒中后抑郁新的病因假說
——谷氨酸能障礙

岳瑩瑩，袁勇貴，張志珺

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后常見的神經精神癥狀之一，屬于繼發性抑郁。其臨床表現與原發性抑郁相似，以心境低落、興趣下降為主要特征，伴有思維遲緩、睡眠障礙、負罪感，甚至自殺傾向等。不僅影響患者神經功能的康復，而且顯著降低患者生活質量，增加卒中病死率[1]。

早期關于PSD的發病機制主要有“卒中部位決定論”與“心理應激決定論”兩種各顯偏頗的生物學或社會心理學因素的病因假說。隨著研究的深入，發現社會心理學、神經解剖學、神經遞質、神經內分泌、神經再生、神經營養以及炎癥反應等眾多機制參與其疾病的發生、發展和臨床轉歸[2]。近年來，伴隨離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑氯胺酮的快速抗抑郁作用的出現，谷氨酸（glutamate，Glu）能神經系統在抑郁癥及PSD中的作用日益突出，也為抗抑郁治療帶來新的契機[3]。現將谷氨酸循環的生理特點、其在抑郁癥及PSD中的病理生理作用，以及谷氨酸系統作為抗抑郁藥治療新靶點進行綜述。

1 谷氨酸能系統的特點和谷氨酸循環

谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統最重要的興奮性氨基酸，在腦組織中的濃度顯著高于單胺類神經遞質。其生理功能包括神經營養、神經重塑和參與記憶認知等，同時，谷氨酸也是潛在的神經毒素，當各種原因引起細胞外谷氨酸大量積聚，使神經元過度興奮，影響神經元的可塑性以及通過興奮毒性作用導致腦組織損傷[4]。谷氨酸在中樞神經系統內分布十分廣泛，以大腦皮質、海馬和紋狀體含量最高，而這些腦區與情感和精神活動密切相關。谷氨酸受體幾乎分布于所有神經元上，分為離子型受體（ionotropic glutamate receptors，iGluR）、促代謝型受體（metabotropic glutamate receptors，mGluR）和自身受體3種類型。其中iGluR包括NMDA受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-丙酸（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體、海人藻氨基酸（kainate，KA）受體，經離子通道傳遞信息。mGluR是G蛋白偶聯受體家族，經細胞內第二信使系統發揮生物學作用。近年來NMDA受體、AMPA受體在抑郁癥發病機制和抗抑郁作用中引起大家廣泛的關注。正常情況下，谷氨酸主要儲存于神經末梢內的谷氨酸囊泡中，當沖動傳導至谷氨酸能神經元突觸，神經末梢發生去極化，將囊泡中的谷氨酸釋放至突觸間隙。其中一部分與突觸后膜的谷氨酸受體結合并發揮信息傳遞作用，另一部分則通過與突觸前膜和膠質細胞膜上的興奮性氨基酸轉運體（excitatory amino acid transporter，EAATs）高親和力結合，被突觸前神經末梢和毗鄰的神經膠質細胞重新攝取，迅速終止其作用。神經膠質細胞的重攝取是清除突觸間隙谷氨酸、終止內源性谷氨酸興奮作用的主要途徑。神經膠質細胞中存在谷氨酰胺合成酶，在該酶的作用下谷氨酸在膠質細胞中被轉化為谷氨酰胺，繼而以谷氨酰胺的形式被轉運出膠質細胞，重新被谷氨酸能神經元攝取，在突觸前神經元末梢經谷氨酰胺酶的作用生成谷氨酸，并儲存于谷氨酸能神經末梢囊泡內，完成一次谷氨酸-谷氨酰胺循環[5]（圖1），該循環是神經元和神經膠質細胞代謝偶聯最重要的途徑之一。目前已知的位于細胞膜的EAATs有5種，為EAAT1-5，其中EAAT1和EAAT2主要在星形膠質細胞表達，EAAT1在小腦Bergmann膠質細胞分布特別豐富，EAAT2則主要表達于前腦、海馬、大腦皮質和紋狀體等部位的星形膠質細胞膜上[6]。EAAT1和EAAT2不僅可單獨表達，也可同時表達于同一膠質細胞的不同部位，發揮協同作用，及時清除細胞外過量的谷氨酸，防止過量的谷氨酸擴散到周圍神經元引起興奮性毒性，對神經元起保護作用。

2 谷氨酸及其受體與PSD障礙

圖1 谷氨酸-谷氨酰胺循環示意圖

大量證據表明抑郁癥患者存在谷氨酸遞質失衡，臨床前期試驗和臨床試驗證實靶作用于NMDA受體可以產生快速抗抑郁作用[7]。抑郁癥患者外周血和腦脊液中谷氨酸水平顯著增高，且與抑郁癥的嚴重程度呈正相關[8-10]。此外，Hashimoto等[11]的尸檢研究也發現抑郁癥患者額葉谷氨酸水平升高。隨著影像學技術的發展，可在活體中進行特定分子檢測的磁共振波譜技術（magnetic resonance spectroscopy，MRS）受到科研者的青睞，Glodzik-Sobanska等[12]的1H-MRS研究發現卒中后10 d的PSD患者谷氨酸和谷氨酰胺混合物（glutamate+glutamine，Glx）/肌酸（creatine compound，Cr）比值顯著升高，而4個月后則無顯著差異，提示PSD伴隨著額葉谷氨酸/谷氨酰胺水平的變化而改變。Wang等[13]則發現在急性缺血性卒中后3個月時，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HDRS）＞14的患者前額葉谷氨酸水平顯著高于HDRS≤14的患者。以上臨床證據顯示谷氨酸參與PSD的發生。

那么谷氨酸參與PSD的內在機制是什么呢？多項研究發現NMDA受體拮抗劑在包括高架十字迷宮、懸尾實驗和強迫游泳的多種抑郁模型中有較好的抗抑郁作用。NMDA受體插入和缺失在調節中樞神經系統（central nervous system，CNS）突觸長度中起重要作用，繼而參與情緒與記憶的調節。此外，NMDA受體分布的改變是參與調節突觸功能的重要機制[14]。

細胞膜上不同空間位置的NMDA受體有不同的生理功能，谷氨酸與突觸間NMDA受體相結合后，可增強環腺苷酸反應元件結合蛋白（cyclic adenosine monophosphate response element-binding proteins，CREB）的活性、促進腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達、促進突觸重塑；而與突觸外NMDA受體結合，則會使CREB活性及BDNF的表達被抑制，加快細胞的死亡進程[15]。在經過慢性應激暴露的嚙齒類動物大腦中出現星形膠質細胞功能失調可能導致細胞外谷氨酸清除機制受損，使膝下扣帶回（Brodmann’s 25，BA25）突觸外NMDA受體過度活化形成慢性平衡失調。此外，突觸外NMDA受體大多鄰近神經膠質細胞，促使星形膠質細胞谷氨酸釋放也造成了該受體的慢性持續活化[16]。因此，突觸和突觸外NMDA受體調節失衡在抑郁癥的谷氨酸假說中起著舉足輕重的作用。

3 谷氨酸、膝下扣帶回和PSD障礙

BA25位于扣帶回胼胝體尾部毗鄰旁中回的一個狹小腦區。Liotti等[17]研究發現悲傷伴隨著該腦區活性的改變。神經影像學研究也發現BA25參與抑郁癥的病理生理且是神經調節治療的靶標。BA25與抑郁癥環路腦區如內側前額葉皮質（medial prefrontal cortex，mPFC），腹內側紋狀體（ventromedial striatum，VMStr），丘腦背內側核（mediodorsal nucleus of the thalamus，MD）和背側中縫核（dorsal raphe nuclei，DRN）廣泛相連。谷氨酸誘導的BA25高活性抑制了獎賞環路和目標導向行為相關腦區的功能，從而產生一系列癥狀群：快感缺失，精神運動遲滯和動力不足等。BA25連接了谷氨酸通路相關的其他腦區來影響抑郁癥患者的行為，Segal等將微探針置于包括內側前額葉皮質在內的連接谷氨酸能到BA25的腦區，發現BA25高活性可以導致抑郁癥環路中其他腦區多巴胺和色氨酸的大量釋放。抗抑郁藥物治療、深部大腦刺激和電休克治療均降低BA25高活性，對BA25進行慢性深部刺激對難治性抑郁有效[18]。令人興奮的是，氯胺酮產生快速而持久的抗抑郁作用也使BA25腦區的活性快速下降[19]。綜上，谷氨酸誘導的BA25區突觸外NMDA高活性是抑郁癥的重要病因學機制。此外，導致體內谷氨酸升高的疾病如炎癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、類風濕性關節炎、慢性疼痛、糖尿病等也是抑郁癥發生的危險因素[20-21]。

4 與谷氨酸系統相關的新型抗抑郁藥

4.1 以NMDA受體拮抗劑為靶點的抗抑郁藥 自從Berman將氯胺酮用于抑郁癥患者之后，揭開了其抗抑郁療效研究的熱潮[22-23]，起初其內在的生物學機制尚不清楚，隨著研究的深入，Li等[24]發現氯胺酮通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路增加突觸信號相關蛋白和增加突觸數量及功能。NMDA受體拮抗劑通過弱化、阻斷和重新分布BA25區突觸外NMDA受體，同時刺激突觸AMPA受體增加前額葉突觸相關蛋白和樹突棘數量產生抗抑郁作用。其他非競爭性NMDA受體拮抗劑MK-801和特異性的NMDA受體2B（NR2B）拮抗劑Ro25-6981也有抗抑郁作用，但與氯胺酮相比，其抗抑郁作用持續時間較短。

NMDA受體的甘氨酸-B位點部分激動劑D環絲氨酸（D-cycloserine，DCS）也有抗抑郁效應[25]。其作用機制可能是甘氨酸抑制5，7二氯犬尿喹啉酸（5，7-dichlorkynurenic acid，5，7-DCKA）結合NMDA受體甘氨酸-B的能力下降，從而降低NMDA受體功能。但Heresco-Levy等[26]通過對難治性抑郁進行DCS研究，發現其與安慰劑之間無顯著性差異。

4.2 以增強EAAT活性為靶點的抗抑郁藥 臨床研究顯示利魯唑對單相抑郁患者有抗抑郁療效，但其內在機制存在爭議[27-28]。早期研究認為利魯唑通過抑制電壓依賴的離子通道抑制谷氨酸的釋放，后來Fumagalli等[29]發現GLAST、GLT-1和EAAC1（EAAT在嚙齒類動物中的結構類似物）3種亞型轉運體的谷氨酸清除率均顯著提高，提示利魯唑可能是通過誘導谷氨酸轉運體構象發生變化，而改變對谷氨酸的再攝取能力。因此可能代表通過調節膠質細胞而增強谷氨酸清除的新型抗抑郁藥[5]。

5 小結

谷氨酸障礙可能也是PSD發病機制中的重要環節之一，針對此靶點的抗抑郁藥研究也在如火如荼的進行，如何實現抗抑郁藥的快速起效和持久維持，仍然是當前研究的熱點，而谷氨酸系統有可能成為實現該目標的突破點。需要更多的實驗為臨床應用提供全面的研究證據。

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