微栓子信號在癥狀及無癥狀大腦中動脈狹窄者中的差異

吳秀娟，張洪亮，劉海玉，劉亢丁，邢英琦

顱內動脈粥樣硬化性狹窄，尤其是大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）狹窄是亞洲人群缺血性卒中的主要原因之一，約50%的國人缺血性卒中與顱內動脈粥樣硬化狹窄相關[1-4]。經顱多普勒超聲（transcranial Doppler sonography，TCD）是一種可以實時監測到微栓子信號（microembolic signal，MES）的敏感工具并且可以對顱內動脈狹窄患者的斑塊易損性進行評估。目前對癥狀性血管狹窄者MES的研究很多，包括缺血性卒中發病機制[5]、治療療效評價[6]、腦缺血事件復發及進展的預測等[7-9]。隨著近年來TCD在中國的廣泛應用，發現很多存在危險因素的無癥狀顱內血管狹窄者。有研究發現MES可以識別高卒中風險的無癥狀頸動脈狹窄者[10]。目前對于無癥狀MCA狹窄MES的研究較少，有研究發現：86例無癥狀顱內血管狹窄者MES陽性率為0[11]，Wong等[12]在20例無癥狀MCA狹窄患者中均未發現MES。我們對癥狀性及無癥狀性MCA狹窄者MES陽性率進行了比較，并對MES對無癥狀MCA狹窄患者未來缺血性卒中發生是否具有預測價值進行了研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選自2011年6月至2012年12月序貫就診于吉林大學第一醫院209例被診斷為癥狀性及無癥狀性MCA狹窄患者，所有患者均行頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）除外腦出血、TCD、頸動脈彩色多普勒超聲及TCD微栓子監測檢查。

入組標準：無癥狀MCA狹窄組：無短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）或缺血性卒中癥狀，但包括無癥狀而體檢時發現腔隙性腦梗死患者；TCD發現存在MCA M1段狹窄；既往無缺血性卒中或TIA病史。癥狀性MCA狹窄組：MCA支配區域的急性局灶性腦缺血癥狀（包括TIA或缺血性卒中發病或進展后3 d內患者）；TCD發現責任側MCA狹窄；未進行溶栓治療。

癥狀性及無癥狀性MCA狹窄組排除標準：存在責任側MCA同側的頸動脈的串聯狹窄；顳窗穿透不良及檢查不配合者；存在其他潛在栓子來源的患者，如心源性栓子、血液源性栓子或是其他動脈源性栓子；存在嚴重肝腎功能障礙或是腫瘤患者。

1.2 血管危險因素 所有入組患者均記錄以下項目：性別，年齡及常見卒中危險因素，包括既往高血壓病、糖尿病、吸煙、血脂異常及缺血性心臟病病史等。

1.3 MCA狹窄的診斷標準及微栓子監測檢查 顱內外血管經由TCD（EME-TC8080，Nicolet，Germany）及頸動脈彩色多普勒超聲（iU22，Philips，USA）進行評估。TCD檢查是應用2 Hz探頭分別探測MCA M1段、大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）的A1段、大腦后動脈、頸內動脈及椎-基底動脈的顱內段。MCA狹窄的TCD診斷主要依據峰值血流速度（peak systolic flow，PSV），具體標準如下[13-16]：輕度狹窄：140～209 cm/s；中度狹窄：210～280 cm/s；重度狹窄：＞280 cm/s；若除MCA之外的顱內血管均可監測到或是與對側相比明顯的不對稱（低于對側21%）同時伴有血流動力學改變時診斷為MCA閉塞。

TCD微栓子監測在血管檢查之后進行，2個2 Hz探頭固定于患者的雙側顳窗，狹窄側監測深度分別設置于狹窄前后或是狹窄處及狹窄后，盡量選取最小的取樣容積，而且監測同一血管的雙深度差大于選取的取樣容積。對側血管監測設置同狹窄側。在自動監測MES的同時，由一位有經驗的TCD醫師密切觀察頻譜改變并手動記錄下任何可疑為MES的信號，并將所有記錄的異常信號在脫機狀態下重新進行鑒別。MES的確認由兩位有微栓子監測經驗且對患者臨床表現及影像學檢查結果不知情的醫師通過在原TCD機上回放記錄資料完成，若兩人判定結果不一致會商確定。MES的確認標準分別采用國際腦血流動力學會議制定的MES識別標準及MCA狹窄源性MES信號特征[17-18]。

1.4 隨訪 對所有的MES陽性的無癥狀MCA者進行隨訪，隨訪內容包括是否接受規律的抗血小板聚集或是降脂治療，是否出現TIA或缺血性卒中的常見癥狀。

1.5 統計學分析 應用SPSS Statistics 17.0軟件，對試驗數據進行分析。不同組別患者的計數資料差異運用χ2檢驗；計量資料采用均數獨立樣本t檢驗進行比較。對MES與卒中危險因素之間進行Logistic回歸分析。以P＜0.05認為差異具有顯著性。

2 結果

2.1 基本臨床資料 2011年6月至2012年12月共有209例符合條件入組，其中無癥狀MCA組83例共計108條狹窄血管，癥狀性MCA組126例共計126條責任血管。209例患者中，男性144例，女性65例，年齡35～82歲。所有入組患者均記錄其常見卒中危險因素的分布（圖1）。

2.2 MCA狹窄頻譜及微栓子信號 所有的患者均行TCD、頸動脈彩色多普勒超聲及微栓子檢查。其中MCA正常及狹窄頻譜如圖2所示，MES陰性及陽性頻譜如圖3所示。

2.3 MES的出現與常見卒中危險因素的關系在癥狀性MCA組，49例MES陽性，77例陰性。MES陽性與陰性組之間患者的年齡（52.7 vs 51.9，P＞0.05）及性別（77.6% vs 81.2%，P＞0.05）均不存在顯著差異。MES陽性組與陰性組常見卒中危險因素差異無顯著性（圖4），進一步行單因素回歸分析發現MES與常見危險因素之間無相關性。

圖1 常見卒中危險因素分布

圖2 正常及狹窄MCA頻譜

圖3 MES監測頻譜圖

2.4 MES陽性率與血管狹窄程度及臨床癥狀相關 MES陽性率在癥狀性及無癥狀性MCA的輕度狹窄組、中度狹窄、重度狹窄組及閉塞組分別為4/18（22.22%） vs 0/30（0），13/31（41.94%） vs 1/28（3.57%），30/62（48.39%）vs 1/39（2.56%），2/15（13.33%） vs 0/11（0）。另外，在癥狀性MCA組，MES陽性率在重度狹窄組高于輕度狹窄組及閉塞組（P＜0.05）；中度狹窄組雖高于輕度狹窄組及閉塞組，但差異無顯著性（P＞0.05）；輕度狹窄組與閉塞組的MES陽性率相近（P＞0.05）。另外癥狀組與無癥狀組比較，除閉塞組外，輕度狹窄組、中度狹窄組及重度狹窄組MES陽性率均是癥狀組高于無癥狀組（P＜0.05），如圖5所示。

2.5 癥狀性及無癥狀性MCA組微栓子的陽性率不同 MES對無癥狀MCA狹窄者的臨床意義目前仍不明確，癥狀組MES陽性率顯著高于無癥狀組（表1）。癥狀性MCA組MES的平均數目為5個（1～65），而無癥狀MCA組2例MES陽性患者的MES數目均為1個。對無癥狀組及癥狀組患者基本臨床資料進行比較，兩組患者的性別比例及吸煙史存在差異（43/83 vs 101/126；38/83 vs 88/126，P＜0.01）（表2）。

2.6 隨訪 在83例無癥狀MCA患者中，共計108條狹窄血管，其中2人發現MES，數目均為1個。1年后電話隨訪2人均未出現缺血性卒中或TIA癥狀。

3 討論

研究發現癥狀性MCA狹窄組中，MES陽性與陰性患者的性別、年齡及常見卒中危險因素之間不存在明顯差異，證實MES的出現與上述因素無關。我們進一步比較癥狀性及無癥狀性MCA狹窄患者的臨床資料發現：兩組患者的性別比例及吸煙史存在差異。綜上我們推測男女患者在發生MCA狹窄的概率相近，但是男性患者及吸煙患者更易于發展至癥狀性MCA狹窄。

圖4 MES陽性組與陰性組常見危險因素比較

圖5 癥狀性及無癥狀MCA狹窄組不同狹窄程度MES陽性率

表1 癥狀及無癥狀MCA組MES陽性率比較

表2 癥狀組及無癥狀組臨床資料比較

無癥狀MCA狹窄組MES陽性率低于癥狀性MCA狹窄組，這與之前的研究結果相似[11，19]。我們的研究結果還發現MES與臨床癥狀直接相關，說明無癥狀MCA狹窄者動脈斑塊較為穩定。另外除了閉塞組外，MES與血管狹窄程度相關，這與之前的研究結果相似[7]。在癥狀性及無癥狀性MCA狹窄組，MCA閉塞者的MES陽性率較低，可能與局部降低的血流速度以及斑塊的剪切力降低有關。

TCD可以實時監測到MES，并可用于斑塊穩定性的評價。Kermer等觀察并隨訪了53例無癥狀MCA狹窄患者，發現只有1例出現TIA，但是未在狹窄的MCA供血區域范圍內[20]。Ni等同樣發現無癥狀MCA狹窄患者的缺血性卒中風險很低[21]。我們的研究結果與上述兩項研究結果相似，同樣與Li等研究結果具有一致性[22-23]，他們發現無癥狀MCA狹窄者表現為預示斑塊較為穩定的負性重塑模式。對于癥狀性及無癥狀性MCA狹窄組MES陽性率的差異，除與血管重塑機制不同有關外，可能與斑塊成分或構成不同有關，但有待于進一步研究。

之前有研究證實MES對癥狀性MCA狹窄者未來缺血性卒中的復發或進展具有預測價值[7]，近期還發現其對無癥狀頸動脈狹窄患者未來缺血性卒中的發生同樣具有預測價值[9]。MES對無癥狀MCA狹窄者未來缺血性卒中的發生是否同樣具有預測價值目前仍不清楚。我們對2例MES陽性的無癥狀MCA狹窄者隨訪1年，隨訪期內均未發生缺血性卒中或TIA等不良事件。此研究結果與MES對無癥狀頸動脈狹窄的研究結果不同，原因可能如下：①本研究中所有無癥狀MCA狹窄患者于診斷后均給予抗血小板聚集或降脂治療，可能影響研究結果[6]；②無癥狀MCA狹窄與無癥狀頸動脈狹窄者動脈斑塊成分可能存在差異；③無癥狀MCA狹窄者本身可能是一種良性過程，斑塊較為穩定。

我們的研究具有一定的局限性，我們的研究人群選擇主要來自于吉林大學第一醫院神經內科，血管狹窄的診斷主要依據TCD結果。我們僅針對無癥狀MCA狹窄組MES患者進行了隨訪，未對其他無癥狀MCA狹窄患者進行跟蹤隨訪，無法證實其良性疾病過程。另外由于無癥狀MCA狹窄者MES陽性率很低，其作為缺血性卒中預測因素具有一定的局限性。

我們的研究發現癥狀性及無癥狀MCA狹窄組患者的MES存在差異。除了血管閉塞組外，MES的發生與血管狹窄程度之間存在正相關，同時也說明輕度狹窄組及閉塞組斑塊較中、重度狹窄組較為穩定。但是由于無癥狀MCA狹窄組MES陽性率很低，其作為無癥狀MCA狹窄未來缺血性卒中預測因素在本研究中未能證實，尚有待于進一步擴大樣本量進行隨訪研究。

［本文由作者譯自PLoS One，2014 Feb 14；9（2）：e88986.］

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