亞胺培南＼西司他丁臨床使用藥物利用評(píng)價(jià)分析

劉 興

（臨沂市腫瘤醫(yī)院，山東臨沂276001）

亞胺培南＼西司他丁臨床使用藥物利用評(píng)價(jià)分析

劉 興

（臨沂市腫瘤醫(yī)院，山東臨沂276001）

目的利用DUE模式，評(píng)價(jià)亞胺培南臨床使用規(guī)范性、合理性，為臨床規(guī)范合理使用提供參考。方法依據(jù)衛(wèi)生部《2012年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》、衛(wèi)生部2012年《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》、2011年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、亞胺培南使用說(shuō)明、有關(guān)文獻(xiàn)等，制定“亞胺培南臨床使用DUE標(biāo)準(zhǔn)”。并依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)某醫(yī)院2013年住院患者使用亞胺培南196例次病歷進(jìn)行抗菌藥物管理、用藥指征、用藥過(guò)程、治療結(jié)果4個(gè)方面進(jìn)行回顧性分析、統(tǒng)計(jì)、總結(jié)。結(jié)果①管理項(xiàng)：微生物送檢率70.4%（80%）；處方權(quán)限符合率91.3%（100%）；②用藥指征：適合率85.2%（90%）；③用藥過(guò)程：給藥途徑、溶媒選擇、配伍禁忌正確率100%（100%）；滴注時(shí)間醫(yī)囑未注明無(wú)法評(píng)價(jià)；療效監(jiān)測(cè)項(xiàng)符合率52.0%（85%）；老人及腎功能損傷4例未進(jìn)行劑量調(diào)整。④用藥結(jié)果有效率73%（80%）。結(jié)論某醫(yī)院亞胺培南臨床使用與多項(xiàng)預(yù)期目標(biāo)值存在一定差距。醫(yī)院應(yīng)針對(duì)存在問(wèn)題進(jìn)行干預(yù)和整改，確保抗菌藥物的規(guī)范合理使用。認(rèn)為“亞胺培南臨床使用DUE標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)臨床規(guī)范、合理使用亞胺培南有一定促進(jìn)作用。

亞胺培南＼西司他丁；DUE；評(píng)價(jià)分析

亞胺培南＼西司他丁（簡(jiǎn)稱：亞胺培南）為1985年默克公司研制上市，為第一代碳青霉烯類藥物，我國(guó)1992年引進(jìn)。由于廣譜、高效、耐酶、低毒等特點(diǎn)，已成為臨床嚴(yán)重感染、耐藥感染的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物之一。近年來(lái)隨著細(xì)菌耐藥性的增強(qiáng)耐藥菌株的不斷增多，亞胺培南在臨床上使用越來(lái)越多，然而任何抗菌藥物無(wú)限制使用必然會(huì)導(dǎo)致耐藥性出現(xiàn)。據(jù)報(bào)道［1］銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、腸桿菌科細(xì)菌（尤其肺炎克雷伯菌），對(duì)亞胺培南、美羅培南快速發(fā)展，尤其鮑曼不動(dòng)桿菌迅速播散近年來(lái)備受關(guān)注，此類碳青霉烯類抗生素，耐藥革蘭陰性桿菌的快速蔓延是當(dāng)前臨床面臨的最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一。因此，為了解亞胺培南使用情況，作者對(duì)某醫(yī)院2013年住院患者應(yīng)用亞胺培南病歷，采用回顧性研究方法，查閱患者病歷，收集相關(guān)信息并使用藥物利用評(píng)價(jià)（Drug Use Evaluation，DUE）模式評(píng)價(jià)該藥使用合理性，為臨床合理使用提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料 利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)回顧性抽查2013年1月1日～2013年12月30日住院患者使用亞胺培南共計(jì)196人次，其中男124人次，女72人次；年齡最小者3歲，最大者81歲，平均年齡（59±3.2）歲；使用時(shí)間最短為1次給藥，最長(zhǎng)時(shí)間32.5 d，平均（8±2.1）d；使用劑量最少為1 g，最多65 g，日平均劑量2.2 g。

1.2 方法

1.2.1 亞胺培南臨床使用DUE標(biāo)準(zhǔn)建立 依據(jù)衛(wèi)生部《2012年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》（以下簡(jiǎn)稱：方案）、衛(wèi)生部2012年《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱：辦法）、2011年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、亞胺培南使用說(shuō)明書(shū)及有關(guān)文獻(xiàn)，并與醫(yī)院、臨床專家協(xié)商制定了“亞胺培南臨床使用DUE標(biāo)準(zhǔn)”，從抗菌藥物使用管理（微生物送檢率、處方權(quán)限）、用藥指征、用藥過(guò)程（聯(lián)合用藥、用法、用量、療程、配伍禁忌、ADR、療效監(jiān)測(cè)）、治療結(jié)果進(jìn)行全面考察，亞胺培南臨床使用DUE標(biāo)準(zhǔn)，詳見(jiàn)表1。

續(xù)表1：

表2 亞胺培南／西司他丁臨床使用評(píng)價(jià)結(jié)果

1.2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［2］分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí)評(píng)定。痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：用藥后病情好轉(zhuǎn)，但不明顯；無(wú)效：用藥后72 h病情無(wú)明顯進(jìn)步或有所加重。痊愈與顯效合計(jì)為有效，計(jì)算有效率。

2 結(jié)果

2.1 使用管理 ①送檢率：亞胺培南在抗菌藥物分級(jí)管理屬于特殊使用級(jí)。“方案”中關(guān)于“接受特殊使用級(jí)抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%”，實(shí)際臨床70.4%微生物送檢率，明顯不符合要求；②使用權(quán)限：“辦法”規(guī)定“具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)資格的醫(yī)師，可授予特殊使用級(jí)抗菌藥物處方權(quán)”外還規(guī)定“因搶救生命垂危的患者等緊急情況，醫(yī)師可以越級(jí)使用特殊使用級(jí)抗菌藥物。越級(jí)使用抗菌藥物應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄用藥指征，并應(yīng)當(dāng)于24 h內(nèi)補(bǔ)辦越級(jí)使用抗菌藥物的必要手續(xù)”。病歷顯示部分醫(yī)生仍有越權(quán)使用、緊急情況下使用后24 h內(nèi)不補(bǔ)辦手續(xù)的現(xiàn)象出現(xiàn)，違反了有關(guān)規(guī)定。這說(shuō)明臨床借助微生物檢測(cè)指導(dǎo)用藥意識(shí)不強(qiáng)，存在著隨意用藥現(xiàn)象。

2.2 細(xì)菌培養(yǎng) 培養(yǎng)結(jié)果顯示，標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性率為：31.3%，低于文獻(xiàn)報(bào)道的53.1%和50.9%（28：55）［3，4］。細(xì)菌檢出率大、小排序?yàn)椋捍竽c埃希菌、金黃色葡萄球菌、真菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等。標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性率低的原因可能與臨床標(biāo)本取樣時(shí)間、標(biāo)本取樣操作、標(biāo)本質(zhì)量及醫(yī)院微生物實(shí)驗(yàn)室條件等有關(guān)。建議醫(yī)院加強(qiáng)有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)及改善微生物實(shí)驗(yàn)室條件使其符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，提高標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性率，指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用抗菌藥物。

2.3 用藥指征 不適當(dāng)使用29例；有禁忌證使用2例。共計(jì)31例。實(shí)際目標(biāo)值為85.2%。主要問(wèn)題是：患者無(wú)臨床用藥指征、無(wú)臨床檢查等有關(guān)依據(jù)支持、無(wú)臨床會(huì)診、更換使用亞胺培南存在一定的盲目性或隨意性等。禁忌證使用2例患者中，1例為中樞部位感染，另一例患者為有癲癇史，使用后2例患者均出現(xiàn)了較重中樞神經(jīng)方面不良反應(yīng)。如：癲癇發(fā)作等。雖經(jīng)對(duì)癥處理及停用后未造成嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)，但仍給患者帶來(lái)一定傷害。不適當(dāng)使用中，預(yù)防和輕度感染10例。以上不適當(dāng)使用暴露部分臨床醫(yī)師對(duì)亞胺培南用藥指征未全面掌握。臨床使用的盲目性，可能給患者帶來(lái)耐藥菌株產(chǎn)生、二重感染、ADR等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 聯(lián)合用藥 聯(lián)合使用抗菌藥物52例，其中聯(lián)合使用不適當(dāng)6例。聯(lián)合使用較多抗菌藥物主要為：頭孢三代加酶抑制劑的復(fù)合制劑、氨基糖苷類、抗真菌藥物。不合理聯(lián)合6例中均是與硝咪唑類（甲硝唑、替硝唑）聯(lián)用。亞胺培南具有較強(qiáng)抗厭氧菌作用，聯(lián)用為重復(fù)用藥。

2.5 用藥過(guò)程 a.用法：給藥途徑和溶媒選擇均符合要求；b.劑量：劑量不適當(dāng)共有16例次，主要是老人及腎功能損傷未進(jìn)行劑量調(diào)整。亞胺培南腎臟代謝，ADR發(fā)生率與腎功能密切相關(guān)，對(duì)老年人及腎功能不全者應(yīng)按肌酐清除率調(diào)整劑量。否則，極易導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生；c.滴注時(shí)間：196例次使用亞胺培南醫(yī)囑中均未要求控制滴注時(shí)間，這給護(hù)理人員執(zhí)行醫(yī)囑帶來(lái)不便，存在著滴注過(guò)快的可能。據(jù)報(bào)道［5］，該類藥物的中樞等不良反應(yīng)屬于濃度依賴性，滴速過(guò)快可出現(xiàn)頭昏、出汗、全身乏力、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。因此，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)單次使用劑量，確定滴注時(shí)間并在醫(yī)囑中注明，避免不良反應(yīng)發(fā)生；d.給藥時(shí)間間隙：給藥時(shí)間間隙不適當(dāng)12例，為每月1次給藥。亞胺培南為時(shí)間依賴性抗菌藥物，抗菌活性與細(xì)菌接觸藥物的時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系相對(duì)較小，要求藥物維持一定的有效血藥濃度，才能保證療效［6］。因此，亞胺培南使用時(shí)至少將1 d劑量分成2次或以上使用，使亞胺培南有效血藥濃度維持更長(zhǎng)時(shí)間，發(fā)揮更好抗菌作用，減少耐藥產(chǎn)生及不良反應(yīng)發(fā)生；e.療程：療程不適當(dāng)為6例。用藥時(shí)間為24 h內(nèi)無(wú)正當(dāng)理由停用；f.ADR：196例次病歷中，15份發(fā)生ADR，均為亞胺培南常見(jiàn)的胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)新的ADR。該項(xiàng)達(dá)標(biāo)率為66.7%。不符合要求主要原因是患者發(fā)生ADR后，病歷中無(wú)采取任何措施記錄；g.用藥過(guò)程中療效監(jiān)測(cè)：94例不符合要求，符合率為52%。存在問(wèn)題除與用藥指征存在問(wèn)題相似外，還存在著臨床使用亞胺培南超72 h后無(wú)療效評(píng)價(jià)等。

2.6 治療結(jié)果 有效率為73.0%，治療結(jié)果低于1 780例各科感染的臨床有效率為80.9%文獻(xiàn)報(bào)道［5］。這可能與臨床微生物送檢率低、細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低，使臨床使用亞胺培南缺乏藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)有關(guān)。這也是加劇臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥甚至是盲目性用藥原因之一。

3 結(jié)論

3.1 DUE DUE是美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)（ASHP）在藥物利用評(píng)估（DUR）的基礎(chǔ)上于1987年提出。DUE是臨床藥學(xué)的重要內(nèi)容，它根據(jù)預(yù)設(shè)的藥物利用標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)醫(yī)院的用藥模式，進(jìn)而提出糾正措施，以達(dá)到確保臨床合理用藥，實(shí)現(xiàn)病人保健的目的。包括：適宜的指標(biāo)、藥物選擇、劑量、給藥途徑、療程和藥物相互作用等。在美國(guó)，DUE已經(jīng)發(fā)展成保證藥物使用正確性和有效性的必要程序，在我國(guó)真正DUE尚處初探階段，國(guó)內(nèi)開(kāi)展真正意義上的DUE研究也較少［7］。亞胺培南DUE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)建立，以相關(guān)管理法規(guī)、結(jié)合亞胺培南說(shuō)明書(shū)、2011年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》等有關(guān)文獻(xiàn)制定。亞胺培南臨床使用DUE標(biāo)準(zhǔn)，從亞胺培南使用管理到用藥指征、用藥過(guò)程、用藥效果四個(gè)方面進(jìn)行全部評(píng)價(jià)，結(jié)果是實(shí)際目標(biāo)值與預(yù)期目標(biāo)值存在一定差距。特別是“辦法”和“方案”規(guī)定的如：“特殊級(jí)使用抗菌藥物細(xì)菌培養(yǎng)送檢率”、“特殊級(jí)使用抗菌藥物使用權(quán)限”等尚未達(dá)標(biāo)。在“靜注時(shí)間”和“療效監(jiān)測(cè)”項(xiàng)，存在著較大差距。說(shuō)明醫(yī)院臨床在規(guī)范使用亞胺培南中存在不足之處。因此，醫(yī)院除進(jìn)一步完善微生物培養(yǎng)室硬件設(shè)施改善外，還應(yīng)加強(qiáng)有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)、學(xué)習(xí)，加大宣傳和監(jiān)管力度，規(guī)范合理使用抗菌藥物［8］。

3.2 細(xì)菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻 中華預(yù)防學(xué)會(huì)第22次全國(guó)醫(yī)院感染年會(huì)暨第9屆上海國(guó)際醫(yī)院感染控制論壇暨6屆亞太區(qū)感染控制會(huì)議2013年聯(lián)合會(huì)議上，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胡必杰教授指出：“醫(yī)院MSSA中MRSA的檢出率高達(dá)70%；大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率超過(guò)50%；大腸桿菌對(duì)氟喹諾酮類的耐藥率約70%；不少ICU分離的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率超過(guò)60%，甚至出現(xiàn)不少全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌。從臨床實(shí)踐來(lái)看，目前多重耐藥菌相關(guān)醫(yī)院感染極易導(dǎo)致重癥肺炎、敗血病治療失敗”。WHO 2014年4月30日發(fā)布報(bào)告：抗生素耐藥性正嚴(yán)重威脅全球公共健康。這份全球首份耐藥性監(jiān)控報(bào)告指出，基于對(duì)抗肺炎、腹瀉、淋病、血液及尿路感染等常見(jiàn)和嚴(yán)重疾病抗生素耐藥性的分析，諸多傳染病原正在產(chǎn)生耐藥性。這將直接導(dǎo)致病人患病時(shí)間延長(zhǎng)，并增加其死亡風(fēng)險(xiǎn)。報(bào)告說(shuō)以治療腸內(nèi)桿菌引發(fā)感染的碳青霉烯類抗生素為例，其耐藥性問(wèn)題已蔓延至全球各地區(qū)。此外，上世紀(jì)80年代投入使用的治療尿路感染的抗菌藥物，目前在許多國(guó)家已對(duì)半數(shù)以上病患失去作用。WHO主管衛(wèi)生安全的助理總干事福敬二表示：若不采取緊急協(xié)調(diào)措施，全球?qū)⒆呦颉昂罂股貢r(shí)代”。這意味著曾經(jīng)可以治愈的普通感染和輕傷等或?qū)⒃俅尉哂兄旅浴１M管衛(wèi)生主管部門連續(xù)三年進(jìn)行抗菌藥物臨床使用的整治，取得顯著的效果，但是抗菌藥物臨床應(yīng)用還是存在一些問(wèn)題，盲目或無(wú)指征使用抗菌藥物導(dǎo)致耐藥菌株逐年上升。需要繼續(xù)加強(qiáng)：①分級(jí)管理；②用藥管理；③過(guò)程監(jiān)控；④效果評(píng)價(jià)4方面的管理。做到處方授權(quán)、處方或醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)、反饋、干預(yù)、評(píng)估的全流程使用監(jiān)管，確保抗菌藥物的規(guī)范合理使用，減少耐藥菌產(chǎn)生。

3.3 亞胺培南臨床使用DUE標(biāo)準(zhǔn)為現(xiàn)階段用藥模式，它是不固定的，而是將每次評(píng)價(jià)結(jié)果用于用藥的模式的改進(jìn)上，然后進(jìn)行再評(píng)價(jià)再改進(jìn)。通過(guò)亞胺培南臨床使用DUE標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)實(shí)驗(yàn)，最終達(dá)到改善病人治療質(zhì)量的目的。亞胺培南臨床使用DUE標(biāo)準(zhǔn)，具有可操作性、實(shí)用性，對(duì)亞胺培南臨床合理使用具有一定促進(jìn)作用。

［1］ 佘丹陽(yáng).嚴(yán)峻耐藥形式下碳青霉烯類抗生素的臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)感染與化療雜志，2013，13（4）：317－320.

［2］ 張松.比阿培南與亞胺培南西司他丁鈉治療重癥肺炎的成本效果分析［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2012，32（2）：5－7.

［3］ 尚麗霞.下呼吸道感染病原菌的分布及耐藥性分析［J］.中國(guó)藥物與臨床，2013，13（2）：220－222.

［4］ 劉曉東，菅凌燕，曾聰慧.亞胺培南／西司他丁的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)分析［J］.中國(guó)新藥雜志，2011，20（24）：2479－2482.

［5］ 王永賡，錢廣鴻.碳青霉烯類抗生素的比較及臨床應(yīng)用［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇（B版），2007，11（3）：265－267.

［6］ 湯光，史麗敏，朱珠，等.臨床藥學(xué)百科［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006：71.

［7］ 袁浩宇，林勇，胡明，等.藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)建立的方法探討及實(shí)踐［J］.中國(guó)藥房，2010，21（22）：2101－2104.

［8］ 羅海東，曾黃輝.臨床藥師在呼吸科參與用藥的典型病例分析［J］.齊魯藥事，2011，30（7）：401－402.

Evaluation and analysis of clinical use of im ipenem＼cilastatin

LIU Xing
（Linyi Tumor Hospital，Linyi276001，China）

ObjectiveTo evaluate normative rationality of clinicaluse of imipenem and apply guidelines for its rational clinical use with DUEmode.MethodsWemade imipenem clinical use DUE standard according to Ministry of Health The national clinical application of antibacterial drugs special rectification activities of 2012，Methods clinical application of antibacterial drug of2012，Guidelines for clinical use of antibacterial of2011，and Imipenem instructionsand relevant documents.And we also did retrospective analysis，statistics and summary about themanagement of antimicrobial agents，the indications of drug use，drug use and treatment outcome of 196 patients who received imipenem in one hospital on the basis of DUE Standard.Results①M(fèi)anagement entry：Microbial inspection rate was 70.4%（80%）；the coincidence rate of prescription privileges was 91.3%（100%）；②The indications of drug use：suitable rate was 85.2%（90%）；③Medication process：the correct rate of the administration route，solvent selection and incompatibility were 100%（100%）；About the dripping time could not been evaluated for no doctor order indication；and effect ofmonitoring compliance rate was 52.0%（85%），and there were four old patients with renal injury who had not received dose titration；④Medication effective rate was 73%（80%）.ConclusionThere was certain disparity between clinical use of imipenem and some of expected numerical value in this hospital，which could do some intervention and rectification for existing problems to ensure the rationaluse of antimicrobial drugs specification.Imipenem clinical use DUE standard had certain effect to promote the rational use of imipenem in clinical.

Imipenem＼cilastatin；Drug use evaluation；Evaluation and analysis

R969.3

A

2095－5375（2014）08－0481－005

劉興，男，副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)，E－mail：liuxing0718＠126.com.