亞胺培南的合成

武洪英，孫秀玲，白文欽

（魯南制藥集團股份有限公司，山東臨沂276006）

·工業藥學·

亞胺培南的合成

武洪英，孫秀玲，白文欽

（魯南制藥集團股份有限公司，山東臨沂276006）

目的合成亞胺培南。方法以碳青霉烯雙環母核為起始原料，磷?；笾苯优c巰基乙胺鹽酸鹽反應，所得產物經偶聯，氫化得亞胺培南。結果亞胺培南工藝總收率62%，純度98.6%。結論本工藝操作簡單，收率高，純度好，適合工業化生產。

亞胺培南；合成；縮合；催化氫化

亞胺培南［1］（Imipenem）其化學名為（5R，6S）－6－（R）－羧基乙基－3－［［2－［（亞氨基甲基）氨基］乙基］硫］－7－氧代－1－氮雜雙環［3.2.0］庚－2－稀－2－羧酸一水合物，由美國默克公司1985年開發，是天然抗生素甲砜霉素的N－亞胺甲基衍生物［2］，因其優越的藥理活性和高化學穩定性而成為世界上第一個用于臨床的碳青霉烯類抗生素［3］。亞胺培南通過與多種青霉素結合蛋白的特異性結合，從而抑制細菌細胞壁的合成，使細菌因細胞溶解而死亡，達到抑菌目的。由于亞胺培南易被人體腎臟上皮細胞的腎脫氫肽酶－Ⅰ代謝失活，它常以1∶1的比例與西司他丁鈉（商品名：泰能）配合使用，以阻斷亞胺培南在腎臟內的代謝，減輕其腎毒性，增強療效。亞胺培南對革蘭陽性、陰性需氧和厭氧菌均有抗菌活性，已成為臨床對抗耐藥菌株的有力武器，并已成為治療嚴重感染的一線藥物，由于亞胺培南廣譜、耐酶、高效等特點，在臨床上有廣泛的使用價值，因此其成為國內外研發的熱點。

文獻報道的合成亞胺培南的工藝主要有三種：路線一“一鍋法”由雙環母核出發，磷酰化，與對硝基芐基保護的側鏈進行縮合得到雙保護亞胺培南，催化氫化得到亞胺培南［4］。該法反應中所用的對硝基芐基保護的側鏈和產物雙保護亞胺培南，均不穩定，其應用受到限制。路線二由雙環母核出發，通過一鍋煮的方式，磷?；笈c側鏈連接、氫化得到產品［5］。路線二雖然有所改進，但是仍采用 “一鍋煮”的方法，此方法雖然能夠提高每步收率，但也使各種原料和副產物大量的累積，導致氫化反應時催化劑中毒、氫化不完全等，不利于后續的純化，限制了其工業化應用。路線三由雙保護亞胺培南與酮生成西夫堿的方式來保護甲砜霉素的氨基，然后水解、亞胺甲基化、催化氫化得到亞胺培南［6］。其缺點在于西夫堿的生成比較困難，收率較低，而且水解時體系的pH值控制較難，雙保護亞胺培南同樣存在不穩定問題，限制其工業化生產。

本工藝在參考文獻的基礎上進行優化，以碳青霉烯雙環母核為原料，磷?；笾苯优c巰基乙胺鹽酸鹽反應得到固體的溶劑化物，此溶劑化物與亞胺芐醚偶聯、催化氫化制得亞胺培南（見圖1）。本工藝穩定可靠，操作簡單，所得產品純度好，收率高，適合工業化生產。

1 儀器及試劑

1.1 儀器 BLT－2000中壓氫化儀，GCD－500G高純氫氣發生器，DHJF－100／5型低溫（恒溫）攪拌反應浴，ZK－2：S電熱真空烘箱，JJ－1精密電動攪拌器，2XZ－2型旋片式真空泵，SHZ－D（Ⅲ）循環水式真空泵，Agilent 1200高效液相色譜儀，Bruker 600核磁共振波譜儀，Bio.Rad FTS6000付立葉紅外光譜儀。

圖1 亞胺培南合成路線圖

1.2 試劑 碳青霉烯雙環母核，亞胺芐醚（自制），N－甲基吡咯烷酮（NMP），N，N－二甲基吡啶（DMAP），二異丙基乙胺（DIPEA），二苯氧基磷酰氯（DPC），巰基乙胺鹽酸鹽，N－甲基嗎啉，10%鈀碳，所用原料均為工業級。

2 合成步驟

2.1 甲砜霉素的制備 向1 L三口瓶中加入75 g碳青霉烯雙環母核，360mLN－甲基吡咯烷酮，0.42 g N，N－二甲基吡啶及78 mL二異丙基乙胺，開攪拌，降溫至－15～－20℃，滴加48 m L二苯氧基磷酰氯，攪拌反應1 h，TLC檢測反應畢，滴加巰基乙胺鹽酸鹽的N－甲基吡咯烷酮溶液，滴畢，攪拌反應至完全，加入1 500 mL乙腈，保溫－10℃以下攪拌析晶2 h，過濾，乙腈打漿洗固體，35℃以下真空干燥，得甲砜霉素溶劑合物93.5 g，收率80%。

2.2 亞胺培南的制備 復合液的配制：向500 mL單口瓶中加入45 mL純水、90 mL N－甲基嗎啉和225 mL異丙醇，攪拌，滴加34 mL濃鹽酸，滴畢，備用。

向2 L三口瓶中加入50 g甲砜霉素溶劑合物、700mL二氯甲烷、250mL甲醇和24mL二異丙基乙胺，攪拌，降溫至－20℃，加入24 g亞胺芐醚，反應至澄清透明，加入350 mL純水，分液，收集水相，轉移至2 L的高壓氫化釜中，加入上述復合液和10 g 10%鈀碳，溫度10～15℃，壓力0.3 MPa氫化反應1 h，反應畢，濾除鈀碳，將母液加入2 400mL丙酮中，保溫5～10℃，攪拌析晶2 h，抽濾，丙酮淋洗固體，室溫真空干燥，得亞胺培南粗品22.8 g，收率78%，純度98.6%。1H NMR（D2O），δ：7.81（s，1H，CHNH），3.58～3.62（m，2H，CH2），3.04～3.15（m，2H，CH2），4.24（q，1H，CH），4.20（m，1H，CH），3.38（m，1H，CH），4.18（m，2H），3.08－3.22（m，2H，CH2），1.30（d，3H，CH3）。

3 結果與討論

本工藝以碳青霉烯雙環母核為原料，磷?；笾苯优c半胱氨鹽酸鹽反應得到固體的溶劑化物，能夠剔除大部分雜質，而且在制備甲砜霉素溶劑化物的反應過程中采用反應完全后再加入乙腈析晶的方式，簡化操作，大大提高產品的收率和純度。同時本文對亞胺培南的生成步驟進行了優化，首先縮合溫度在保證反應完全的前提下由－70℃優化－20℃左右，其次采用預先配置低溫（－5℃）復合液的方法，氫化壓力由高壓反應優化為低壓反應，減少雜質生成，更適合工業化生產，再次本工藝采用將母液加入到丙酮中析晶的方式，得到固體產物，較油狀物雜質少，純度高。

綜上所述，本工藝操作簡單，所得產品純度好，收率高，具有一定的工業化前景。

［1］ Miyadera T，Sugimura Y，Hashimoto T，etal.Synthesis and in vitro activity of a new carbapenem，RS－533［J］.JAntibiot（Tokyo），1983，36（8）：1034－1039.

［2］ Kahan JS，Kahan FM，Goegelman R，et al.Thienamycin，a newβ－lactam antibiotic.I.Discovery，taxonomy，isolation and physical properties［J］.JAntibiot（Tokyo），1979，32（1）：1－12.

［3］ Clissold SP，Todd PA，Campoli－Richards DM，et al.Imipenem／cilastatin.A review of its antibacterial activity，pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy［J］.Drugs，1987，33（3）：183－241.

［4］ Liu T，Reamer RA，Shinkai I，et al.Process for the preparation of N－protected N－formimidoyl2－aminoethanethiol：US，4292436 A［P］.1981－09－29.

［5］ Grabowski E，Hughes DL.Process for 2－（aminoalkylthio）carbapenems：US，4894450A［P］.1990－01－16.

［6］ Ahn CY Bac HS，Huang TS，etal.A new process for preparation of imipenem：WO，2005056553A1［P］.2005－06－23.

The synthesis of im ipenem

WU Hong-ying，SUN Xiu-ling，BAIWen-qin
（Lunan Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Linyi276006，China）

ObjectiveTo synthesize imipenem.MethodsImipenem was prepared from bicyclic keto ester，reacting with cysteamine hydrochloride after phosphrylation，then through the reaction of condensation，and catalytic hydrogenation.ResultsThe process had been successfully implemented to prepare the target compound in 62%overall yield and 98.6%area purity.ConclusionThis processwasmore suitable for industrial production with simple operation，high purity and high yield.

Imipenem；Synthesis；Condensation；Catalytic hydrogenation

TQ460.31

A

2095－5375（2014）08－0492－002

武洪英，女，研究方向：藥物合成，E－lunanwhy＠126.com