腦室-嗅覺神經發生系統與抑郁癥的關系

和永生(綜述)，楊德雨(審校)

(1.重慶市永川區人民醫院門診部，重慶 402160； 2.重慶醫科大學附屬永川醫院神經內科，重慶 402160)

抑郁癥是一種常見的精神疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，具有高發病、高復發、高致殘等特點。2005年美國的一項流行病學調查研究顯示，抑郁癥終生患病率高達16.6%，且有逐漸增高趨勢[1]。抑郁癥給人類帶來沉重的經濟社會負擔，但其發病機制至今仍不清楚。自從2000年Malberg等[2]提出“抑郁癥海馬神經發生障礙假說”以來，越來越多的研究聚焦到海馬神經發生與抑郁癥的關系。然而海馬神經發生的減緩并不一定能使實驗動物產生抑郁樣行為，增強海馬神經發生也不是抗抑郁治療的唯一機制[3]。近年來，成年哺乳動物另一神經發生腦區腦室-嗅覺神經發生系統(ventriculo-olfactory neurogenic system，VONS)與抑郁癥的關系逐漸受到關注。

1 VONS

成年哺乳動物腦內存在兩個主要的神經發生部位——海馬齒狀回顆粒細胞下層和側腦室下區(subventricular zone,SVZ)，后者是成年最大的神經發生部位。SVZ新生的神經前體細胞沿著吻側流束(rostral migration stream，RMS)遷移到嗅球，分化成熟為嗅球中間神經元——球旁細胞和顆粒細胞，整合到嗅球神經環路中[4]。2007年Curtis等[5]在Science雜志首次報道，人類同嚙齒類動物一樣，SVZ新生的神經前體細胞也通過RMS遷移到嗅球，并將SVZ、RMS和嗅球定義為VONS。

2 VONS的功能

目前關于VONS的功能研究不是很多，現有研究結果提示成年哺乳動物VONS可能有4個主要功能。①參與嗅覺的學習與記憶。氣味濃郁的環境可以增加嗅球新生神經元的數量和提高嗅覺記憶，而閉合鼻孔則會抑制SVZ神經干細胞增殖進而導致嗅球新生神經元數量減少[6-7]。2000年Gheusi等[8]對神經細胞黏附分子基因剔除小鼠的研究發現，從SVZ產生并遷移到嗅球的新生神經元數量大約減少40%，且氣味辨別能力受損。隨后Enwere等[9]和Bath等[10]的研究也進一步證實VONS神經發生與氣味辨別能力密切相關。2010年Sultan等[11]研究發現，VONS神經發生不僅參與短期的嗅覺記憶，同時對保持長期的嗅覺記憶也起著重要作用。②參與生殖行為。Smith等[12]通過對草原田鼠的發情活動研究發現，雌性草原田鼠在發情期SVZ及RMS的神經前體細胞顯著增多，提示VONS參與了其性行為活動。2003年Shingo等[13]研究發現，雌性小鼠懷孕期和泌乳期VONS神經發生增加，提示VONS參與母性行為，可能對雌鼠識別幼崽起到一定的作用。此外，2010年Mak等[14]將雄性小鼠與其幼崽合籠后也發現雄性小鼠VONS神經發生增加，提示VONS也參與雄鼠對其幼崽的識別。③參與社交行為。將雌性小鼠暴露于雄性小鼠的不同氣味之中7 d可導致其VONS神經發生增多，提示VONS神經發生參與了嚙齒類動物各式各樣的社交行為[15-16]。相反，2010年Feierstein等[17]運用局部γ射線照射方法特異性抑制雌性小鼠SVZ神經發生，發現雌性小鼠與雄性小鼠間社交行為異常。④參與中樞神經系統損傷的修復。多個研究結果，顯示各種類型的腦損傷和一些變性疾病都可能促進SVZ神經干細胞增殖、遷移和分化，這些遷移細胞都是向非嗅球區的病變區遷移，在病變區分化為成熟的神經細胞或膠質細胞參與修復機制[18-19]。

3 VONS與抑郁癥的關系

3.1抑郁癥患者嗅覺敏感性降低和嗅球體積縮小 嗅覺功能相關腦區與精神疾病可能涉及的腦區部分重疊[20]。自1990年Serby等[21]首次報道抑郁癥患者嗅覺敏感性降低以來，許多學者不斷優化嗅覺功能的檢測方法對抑郁癥患者進行嗅覺功能測試，試圖探尋抑郁癥患者嗅覺功能是否存在障礙。2008年Atanasova等[22]系統回顧了近年來抑郁癥患者嗅覺功能的研究，大多數研究結果顯示抑郁癥患者存在嗅覺敏感性降低。此外，由于嗅球體積與嗅覺敏感性密切相關，2010年Negoias等[23]運用神經影像的方法檢測了首發重性抑郁患者的嗅球體積，發現抑郁癥患者嗅球體積顯著縮小，且嗅球體積與抑郁嚴重程度呈負相關。以上研究進一步證實抑郁癥患者存在嗅覺敏感性降低，同時提示嗅球體積縮小可能是抑郁癥患者嗅覺敏感性降低的原因。

3.2雙側嗅球切除抑郁模型大鼠 1978年Cairncross等[24]觀察到長期抗抑郁藥物治療能使切除雙側嗅球大鼠的易激行為恢復正常，進而提出并建立了雙側嗅球切除大鼠抑郁模型。雙側嗅球切除大鼠抑郁模型被廣泛用于抑郁癥發病機制和抗抑郁藥物評價的研究,具有制作簡單、抗抑郁藥物治療有效、腦內神經病理生理改變與臨床患者高度相似等特點。2005年Song等[25]回顧文獻后認為，雙側嗅球切除大鼠抑郁模型杏仁核結構功能的改變可能造成大鼠的抑郁樣行為，藍斑和中縫背核的結構功能改變可能導致大鼠去甲腎上腺素能及5-羥色胺能神經遞質改變，而皮質、海馬結構功能改變可能引起大鼠學習記憶行為損傷。2013年Oral等[26]進一步研究發現，切除大鼠雙側嗅球也可引起僵核神經元變性，與抑郁樣行為相關。以上研究提示，嗅球結構或功能改變可能影響與其密切聯系的腦區，進而導致嚙齒類動物的抑郁樣行為。

3.3抑郁模式動物VONS神經發生降低 2006年Keilhoff等[27]對嗅球切除抑郁模型大鼠研究發現，抑郁動物模型SVZ神經干細胞增殖減少，而經抗抑郁藥丙咪嗪治療后，SVZ神經干細胞增殖恢復正常。隨后，2007年Mineur等[28]和Hitoshi等[29]對不同抑郁模型小鼠的研究也發現其SVZ神經干細胞增殖降低。2011年Yang等[30]進一步研究發現，慢性不可預見性溫和刺激抑郁模型大鼠不僅SVZ神經干細胞增殖降低，其嗅球神經前體細胞和成熟神經元數量顯著減少，同時伴隨突觸前膜功能障礙、嗅球體積減小和嗅覺功能障礙，與臨床研究發現抑郁癥患者嗅覺敏感性降低和嗅球體積減小相吻合。抑郁模型大鼠嗅球成熟神經元減少可能與細胞凋亡增多有關，并未發現神經前體細胞凋亡增多，提示神經前體細胞數量減少可能與SVZ神經干細胞增殖減少有關[31]。

4 展 望

近年來關于VONS與抑郁癥關系的研究已取得重大進展，越來越多的研究提示VONS可能參與了抑郁癥的發病。然而，目前的研究還只是剛剛起步，抑郁模式動物VONS神經發生為什么降低，神經發生降低參與了哪些抑郁樣行為，抗抑郁治療能否逆轉該神經發生降低等問題仍需進一步研究。相信隨著對抑郁癥VONS研究的不斷深入，諸多問題會逐漸闡明，進而為抑郁癥患者的診治帶來新的希望。

[1] Kessler RC,Berglund P,Demler O,etal.Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication[J].Arch Gen Psychiatry,2005,62(6):593-602.

[2] Malberg JE,Eisch AJ,Nestler EJ,etal.Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus[J].J Neurosci,2000,20(24):9104-9110.

[3] Tanti A,Belzung C.Hippocampal neurogenesis:a biomarker for depression or antidepressant effects? Methodological considerations and perspectives for future research[J].Cell Tissue Res,2013,354(1):203-219.

[4] Lledo PM,Alonso M,Grubb MS.Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits[J].Nat Rev Neurosci,2006,7(3):179-193.

[5] Curtis MA,Kam M,Nannmark U,etal.Human neuroblasts migrate to the olfactory bulb via a lateral ventricular extension[J].Science,2007,315(5816):1243-1249.

[6] Bovetti S,Veyrac A,Peretto P,etal.Olfactory enrichment influences adult neurogenesis modulating GAD67 and plasticity-related molecules expression in newborn cells of the olfactory bulb[J].PLoS One,2009,4(7):e6359.

[7] Corotto FS,Henegar JR,Maruniak JA.Odor deprivation leads to reduced neurogenesis and reduced neuronal survival in the olfactory bulb of the adult mouse[J].Neuroscience,1994,61(4):739-744.

[8] Gheusi G,Cremer H,McLean H,etal.Importance of newly generated neurons in the adult olfactory bulb for odor discrimination[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(4):1823-1828.

[9] Enwere E,Shingo T,Gregg C,etal.Aging results in reduced epidermal growth factor receptor signaling,diminished olfactory neurogenesis,and deficits in fine olfactory discrimination[J].J Neurosci,2004,24(38):8354-8365.

[10] Bath KG,Mandairon N,Jing D,etal.Variant brain-derived neurotrophic factor(Val66Met) alters adult olfactory bulb neurogenesis and spontaneous olfactory discrimination[J].J Neurosci,2008,28(10):2383-2393.

[11] Sultan S,Mandairon N,Kermen F,etal.Learning-dependent neurogenesis in the olfactory bulb determines long-term olfactory memory[J].FASEB J,2010,24(7):2355-2363.

[12] Smith MT,Pencea V,Wang Z,etal.Increased number of BrdU-labeled neurons in the rostral migratory stream of the estrous prairie vole[J].Horm Behav,2001,39(1):11-21.

[13] Shingo T,Gregg C,Enwere E,etal.Pregnancy-stimulated neurogenesis in the adult female forebrain mediated by prolactin[J].Science,2003,299(5603):117-120.

[14] Mak GK,Weiss S.Paternal recognition of adult offspring mediated by newly generated CNS neurons[J].Nat Neurosci,2010,13(6):753-758.

[15] Mak GK,Enwere EK,Gregg C,etal.Male pheromone-stimulated neurogenesis in the adult female brain:possible role in mating behavior[J].Nat Neurosci,2007,10(8):1003-1011.

[16] Larsen CM,Kokay IC,Grattan DR.Male pheromones initiate prolactin-induced neurogenesis and advance maternal behavior in female mice[J].Horm Behav,2008,53(4):509-517.

[17] Feierstein CE,Lazarini F,Wagner S,etal.Disruption of adult neurogenesis in the olfactory bulb affects social interaction but not maternal behavior[J].Front Behav Neurosci,2010,4:176.

[18] Parent JM.Injury-induced neurogenesis in the adult mammalian brain[J].Neuroscientist,2003,9(4):261-272.

[19] Ziemka-Nalecz M,Zalewska T.Endogenous neurogenesis induced by ischemic brain injury or neurodegenerative diseases in adults[J].Acta Neurobiol Exp(Wars),2012,72(4):309-324.

[20] Buron E,Bulbena A.Olfaction in affective and anxiety disorders:a review of the literature[J].Psychopathology,2013,46(2):63-74.

[21] Serby M,Larson P,Kalkstein D.Olfactory sense in psychoses[J].Biol Psychiatry,1990,28(9):830.

[22] Atanasova B,Graux J,El Hage W,etal.Olfaction:a potential cognitive marker of psychiatric disorders[J].Neurosci Biobehav Rev,2008,32(7):1315-1325.

[23] Negoias S,Croy I,Gerber J,etal.Reduced olfactory bulb volume and olfactory sensitivity in patients with acute major depression[J].Neuroscience,2010,169(1):415-421.

[24] Cairncross KD,Cox B,Kerwin R,etal.Behavioural changes induced by olfactory bulb ablation and intrabulbar injection of 5,6-DHT:susceptibility to psychotropic drugs[J].Brit J Pharmacol,1978,62(3):400-401.

[25] Song C,Leonard BE.The olfactory bulbectomised rat as a model of depression[J].Neurosci Biobehav Rev,2005,29(4/5):627-647.

[26] Oral E,Aydin MD,Aydin N,etal.How olfaction disorders can cause depression? The role of habenular degeneration[J].Neuroscience,2013,240:63-69.

[27] Keilhoff G,Becker A,Grecksch G,etal.Cell proliferation is influenced by bulbectomy and normalized by imipramine treatment in a region-specific manner[J].Neuropsychopharmacology,2006,31(6):1165-1176.

[28] Mineur YS,Belzung C,Crusio WE.Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice[J].Neuroscience,2007,150(2):251-259.

[29] Hitoshi S,Maruta N,Higashi M,etal.Antidepressant drugs reverse the loss of adult neural stem cells following chronic stress[J].J Neurosci Res,2007,85(16):3574-3585.

[30] Yang D,Li Q,Fang L,etal.Reduced neurogenesis and pre-synaptic dysfunction in the olfactory bulb of a rat model of depression[J].Neuroscience,2011,192:609-618.

[31] Yang D,Liu X,Zhang R,etal.Increased apoptosis and different regulation of pro-apoptosis protein bax and anti-apoptosis protein bcl-2 in the olfactory bulb of a rat model of depression[J].Neurosci Lett,2011,504(1):18-22.