支氣管哮喘藥物的治療現狀

許建國(綜述),馬迎教(審校)

(1.右江民族醫學院附屬醫院呼吸內科，廣西 百色533000; 2.右江民族醫學院公共衛生與管理學院，廣西 百色533000)

支氣管哮喘是由多種細胞(如嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞、肥大細胞等)、多種細胞組分及因子參與的呼吸道慢性炎癥性疾病。呼吸道炎癥是支氣管哮喘的本質，呼吸道高反應性和可逆性氣流受限是支氣管哮喘的特征，臨床癥狀為反復發作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等，發作時兩肺可聞及散在或彌漫的哮鳴音。支氣管哮喘常在夜間和(或)清晨發作、加劇，多數患者經治療后或自行緩解，是常見的慢性呼吸道疾病之一。2009年《全球支氣管哮喘防治創議》指出，全世界約有3億支氣管哮喘患者，且發病率呈上升趨勢[1]。支氣管哮喘治療以藥物為主，現將支氣管藥物治療現狀進行綜述。

1 治療和控制呼吸道炎癥的藥物

1.1糖皮質激素 糖皮質激素是目前控制呼吸道炎癥最為有效的藥物，其通過調控靶細胞的基因轉錄、干擾花生四烯酸代謝、減少白三烯和前列腺素的合成、抑制炎性介質釋放等發揮抗炎作用。

糖皮質激素的給藥途徑有靜脈、口服和吸入。因全身應用糖皮質激素的不良反應大，因而多用于支氣管哮喘的急性發作，控制癥狀首選吸入途徑。吸入型糖皮質激素(inhaled glucocorticosteroid，ICS)主要通過抗炎、降低呼吸道高反應性、抑制細胞黏附、減少炎性介質所致的呼吸道內微血管的滲漏、抑制與支氣管哮喘有關的細胞因子的基因轉錄等發揮作用。目前使用的ICS主要有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、曲安奈德等，其中以丙酸氟替卡松和布地奈德應用最為廣泛。吸入劑量參考《支氣管支氣管哮喘防治指南》[2]。研究指出，定期低劑量皮質激素治療將使支氣管哮喘發作次數減少或癥狀減輕，同時使支氣管哮喘的發病率及病死率顯著降低[3]。Busse等[4]研究表明，吸入糖皮質激素治療可改善支氣管哮喘的癥狀及肺功能，并減少其他支氣管哮喘藥物的用量。

有學者建議治療兒童支氣管哮喘時，以長期應用小劑量糖皮質激素吸入治療為佳，維持治療2年以上則更為有效[5]。吸入的糖皮質激素大部分進入胃腸道，在肝臟首過效應中99%被迅速滅活，因此全身不良反應極低。湛潔誼等[6-7]的研究指出，按照推薦劑量長期規律吸入糖皮質激素對兒童下丘腦-垂體-腎上腺軸功能、骨代謝及身高無明顯影響，這與許美等[8]的研究結果一致。Sahiner等[9]的研究也指出，使用中低劑量的吸入性糖皮質激素治療(每日<400 μg/m2)不會抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能。大規模的病例對照研究顯示，吸入性糖皮質激素不會增加患糖尿病的危險性[10]。吸入糖皮質激素的局部不良反應有口咽部真菌感染、聲音嘶啞等，與使用頻率及時間密切相關，使用糖皮質激素后漱口可降低發生率。吸入糖皮質激素在當前支氣管哮喘的治療中發揮著基礎、不可替代的作用，而且從已闡明的支氣管哮喘發病的機制及糖皮質激素的起效途徑來講，隨著新型吸入劑的出現，吸入技術的不斷改進，其將繼續發揮重要的作用。

1.2白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑能選擇性地抑制呼吸道平滑肌中炎性介質白三烯多肽的活性，抑制血管通透性增加、呼吸道嗜酸性粒細胞浸潤及支氣管痙攣，抑制呼吸道高反應性。白三烯受體拮抗劑可單獨用于輕度支氣管哮喘的治療，聯合其他藥物可用于治療中重度支氣管哮喘、阿司匹林支氣管哮喘、運動性支氣管哮喘、咳嗽變異型支氣管哮喘等，其推薦用于伴有過敏性鼻炎的支氣管哮喘患者的治療。

目前臨床上常用的白三烯受體拮抗劑主要是扎魯司特和孟魯司特。劉繼東[11]將68例緩解期支氣管哮喘患者分為兩組，對照組給予吸入糖皮質激素治療，按需吸入短效β2受體激動劑；治療組在對照組治療的基礎上每晚加用孟魯斯特10 mg。治療后兩組患者第一秒用力呼氣量均有明顯提高，且治療組第一秒用力呼氣量提高的程度及速度優于對照組。Kumar等[12]在早期設計的一項隨機、雙盲對照研究中指出，單用孟魯斯特治療輕度持續性支氣管哮喘與吸入低劑量糖皮質激素相比，在肺功能指標、支氣管哮喘癥狀評分、緩解藥物使用頻率等方面比較差異無統計學意義。多項研究表明，對于吸入糖皮質激素或糖皮質激素聯合β2受體激動劑控制不佳的支氣管哮喘患者，加用白三烯受體拮抗劑后，在肺功能、控制癥狀、提高生活質量方面效果顯著[13-15]。胡娟等[16]報道，白三烯受體拮抗劑治療單用吸入糖皮質激素控制不佳的阿司匹林支氣管哮喘有顯著療效。白三烯受體拮抗劑多以口服途徑給藥，患者治療依從性好，藥物不良反應少，應用范圍廣，對特殊類型的支氣管哮喘也有較好的治療效果[17]。

2 舒張支氣管、改善癥狀的藥物

2.1β2受體激動劑 β2受體激動劑通過激動呼吸道平滑肌細胞膜上的β2受體，提高細胞內環腺苷酸的水平，活化蛋白激酶A，從而抑制肌漿球蛋白的磷酸化，導致細胞內Ca2+下降，從而達到松弛、舒張氣管平滑肌的目的。

目前，β2受體激動劑根據選擇性可分為非選擇性激動劑和選擇性激動劑兩類。非選擇性激動劑，如腎上腺素、異丙腎上腺素等，因同時能激動β1受體，可引起心血管不良反應，目前在治療支氣管哮喘方面應用較少。選擇性β2受體激動劑按作用時間可分為短效和長效兩種，短效β2受體激動劑因親水性強，能很快與胞膜上的β2受體結合，起效迅速，但因親脂性差，易從細胞膜脫落，因而作用持續時間短，常用于支氣管哮喘的急性發作期，常用的短效β2受體激動劑有沙丁胺醇、特布他林；長效β2受體激動劑(long-acting β2agonists，LABA)親脂性好，不易水解，所以起效慢，但作用持久，作用時間>12 h。LABA在支氣管哮喘的治療中占重要地位，2003年全球支氣管哮喘防治創意(global initiativefor asthma，GINA)推薦將ICS聯合LABA作為支氣管哮喘非急性發作期中重度支氣管哮喘治療的首選方案[18]，2006年修訂的GINA以及我國制訂的支氣管哮喘防治指南仍然推薦對ICS控制不佳的支氣管哮喘首選ICS聯合LABA治療，ICS聯合LABA是治療支氣管哮喘的革命性進展[19]。LABA不推薦單獨使用，需與適當劑量的吸入糖皮質激素聯用。β2受體激動劑作用于平滑肌細胞，通過磷酸化活化無活性的糖皮質激素受體，增強其對激素的敏感性，從而加強糖皮質激素抑制呼吸道炎癥的作用，并減少激素的用量[20]；另一方面，ICS能增強β2受體的轉錄及β2受體蛋白的合成，并能降低β2受體的不敏感性和耐藥性[21]。

β2受體激動劑的主要不良反應有骨骼肌震顫、心律失常、電解質紊亂等，但在治療劑量下很少發生。有報道稱，LABA能增加支氣管哮喘患者的病死率及發作的危險性，可掩蓋呼吸道炎癥、使β2受體敏感性下調，出現短效β2受體激動劑的反應下降及肺功能下降等問題[22]。更值得注意的是，LABA與ICS聯合應用半年或1年后存在療效下降、支氣管哮喘控制不良，改為單用ICS后支氣管哮喘失去控制等問題[23]。2010年美國食品藥物管理局申明：LABA絕不應當單獨用于兒童或成人支氣管哮喘的治療，在任何可能的時候都應該限制LABA的單獨使用[24]。目前，ICS聯合LABA是控制非急性發作期中重度支氣管哮喘最為常用的方案，其有效性已得到充分證實，但其長期安全性正引起越來越多的關注。

2.2抗膽堿藥 抗膽堿藥通過阻斷乙酰膽堿能M受體，抑制乙酰膽堿釋放，阻斷節后迷走神經通路，降低迷走神經興奮性，舒張支氣管平滑肌，發揮擴張支氣管的作用。

研究指出，膽堿能神經在支氣管收縮過程中發揮著重要的作用[25]，抗膽堿藥能可逆性降低膽堿能神經的張力，可用于支氣管哮喘的治療。短效抗膽堿藥物有異丙托溴銨、甲氧托溴銨，起效迅速，作用時間短，多用于急性發作期的治療。新型長效抗膽堿藥噻托溴銨能選擇性地作用于M1和M3受體，作用時間為24 h，且不易被胃腸道吸收，全身不良反應少。Peters等[26]研究表明，噻托溴銨針對吸入低劑量激素仍未能控制哮喘癥狀者，在改善肺功能、緩解癥狀、提高生活質量方面效果顯著，與聯合長效的β2受體激動劑相比，效果無明顯差異。相關報道進一步指出，對于吸入大劑量激素聯合長效β2受體激動劑而未控制支氣管哮喘癥狀的重型患者，加用塞托溴銨治療后，在改善肺功能、提高生活質量方面效果明顯優于安慰劑對照組[27]。在朱珊等[28]的研究中，重度支氣管哮喘患者在應用常規抗炎、平喘、吸氧等治療的基礎上，對照組給予大劑量沙美特羅氟替卡松粉吸入劑治療，治療組給予噻托溴銨粉吸入劑聯合中等劑量的沙美特羅氟替卡松粉吸入劑治療，隨訪半年，在肺功能指標評價上，治療組顯著優于對照組，在呼吸道高反應性，如哮喘控制測試評分、治療中急性發作次數等方面比較差異無統計學意義。短效的抗膽堿藥物——異丙托溴銨可廣泛應用于改善急性支氣管哮喘的發作癥狀，噻托溴銨對于吸入糖皮質激素不能控制的支氣管哮喘、中重度支氣管哮喘、支氣管哮喘持續狀態有較好的治療效果，目前不推薦單一使用抗膽堿藥治療支氣管哮喘。

2.3茶堿 茶堿類藥物可松弛支氣管平滑肌，其非選擇性抑制磷酸二酯酶的活性，減慢環腺苷酸的水解速度，從而提高細胞內環腺苷酸/環鳥苷酸的比值，導致細胞內Ca2+水平及鈣對刺激劑的敏感性降低，從而擴張支氣管平滑肌。

茶堿類的代表藥物有茶堿、氨茶堿、多索茶堿等。近年來，茶堿類藥物緩釋、控釋劑型的發展，避免了該類藥物血藥濃度的大起大落，提高了療效，增強了安全性，延長了作用時間。因該類藥物治療窗窄，藥物不良反應多，且用于支氣管哮喘急性發作時與吸入速效β受體激動劑比較無明顯優勢，目前多用于吸入激素及長效β受體激動劑治療效果不佳的患者，部分可獲得一定的療效。多項臨床研究顯示，多索茶堿相對于氨茶堿，其治療支氣管哮喘時效果更好，且不良反應少[29-30]。

3 抗IgE單克隆抗體

抗IgE單克隆抗體的作用在于阻斷游離IgE與效應細胞(肥大細胞、嗜堿性粒細胞)表面的lgE受體結合，對血清中IgE水平增高的支氣管哮喘患者，效果較好。近來有學者指出，抗IgE單克隆抗體治療輕度、中度、重度支氣管哮喘急性發作均有效[31]。Grimaldi-Bensouda等[32]的一項試驗指出，支氣管哮喘患者在應用抗IgE單克隆抗體治療后，住院率顯著降低。但抗IgE單克隆抗體需靜脈給藥，治療依從性差，且價格昂貴，這限制了其在臨床的應用。

4 其他藥物

其他可用于治療支氣管哮喘的藥物有抗組胺藥、色甘酸鈉以及中醫中藥等，但它們在支氣管哮喘治療中的地位相對較弱。

5 結 語

近年來，新型藥物及新型制劑的出現為支氣管哮喘的治療提供了更多的選擇，同時也對臨床個體化用藥提出了更高的要求。廣大臨床醫師應為支氣管哮喘患者制訂合理的、有效的個體化方案。相信隨著對支氣管哮喘發病機制研究的不斷深入，會有更多的藥物及治療方法出現，為支氣管哮喘的治療開創新的局面。

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