非ST段抬高性心肌梗死危險因素的研究進展

徐 慧，龔開政(綜述)，張振剛(審校)

(揚州大學第二臨床學院心血管內科，江蘇 揚州 225001 )

近年來，隨著非ST 段抬高性心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)患者人數的不斷增加，已引起國內外學者廣泛關注。但是因NSTEMI病情較輕、臨床癥狀不典型，可能伴隨多種疾病，人們對其認識不足，以及心電圖不典型誤診和漏診率較高，現如今NSTEMI已經成為住院治療的常見病因。因此，早期加強對危險因素的控制，采取及時、有效的干預措施，對其早預防、早診斷、早治療顯得極為重要。除了常見的臨床危險因素(如高齡、性別、體質量、持續胸痛、高血壓、高血脂、合并嚴重并發癥)外，血清中某些指標水平的異常也與心血管事件的發生、發展密切相關。

1 高敏C反應蛋白

作為經典的炎性因子C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一類由肝臟產生、參與炎癥、組織損傷及感染的急性期蛋白。研究表明，炎性因子CRP參與了血管內皮功能失調到動脈粥樣斑塊不穩定和破裂的整個過程。CRP對組織因子具有強度的刺激作用，進而在血管壁血栓形成過程中起重要作用。由于炎性反應和粥樣斑塊的不穩定和破裂起著相互促進的作用，急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者血漿CRP水平與冠心病類型和癥狀發生事件相關[1]。由于常規CRP檢測不能檢測低水平的變化，采用高敏感的檢測方法測定心血管低濃度炎性反應狀態高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)對心血管事件有良好的預測價值。

自20世紀90年代以來，陸續報道了CRP的微量變化對心血管事件的有力預報作用。越來多的證據也表明，在“正常人群”中，hs-CRP的水平與之后發生心血管疾病的風險密切相關[2]。早期大量的前瞻性研究表明，ACS患者血漿hs-CRP水平對遠期再發缺血、心肌梗死、需再灌注治療以及死亡具有獨立的預測價值[3]。2003年美國心臟病學會和疾病控制中心制訂判斷心血管疾病發生危險性的新標準[4]：hs-CRP<1 mg/L為低度危險，(1～3) mg/L為中度危險，3 mg/L以上為高度危險。研究表明，hs-CRP>2.0 mg/L是中國人發生心血管疾病的有效預測因子[5]。譚志偉等[6]研究發現，CRP與水平的升高與心血管危險因素(血壓、血糖、血脂)呈明顯正相關，急性心肌缺血患者CRP水平升高，隨后心肌梗死，峰值在癥狀發作后36～96 h，CRP>15 mg/L是穩定性心絞痛患者90 d內病情惡化的預測因子。因此，重視CRP水平，控制該危險因素，使血管內皮細胞受損程度減輕，可以有效地預防心血管事件。

但Wensley等[7]的研究認為，CRP與冠心病無明顯相關性。Danesh等[8]的研究也認為，沒有充分的證據證明CRP在冠心病的發生、發展中起重要作用。因此，為了更好地了解這一分子，需要更大樣本和更長周期的研究去驗證。

2 腦鈉肽

腦鈉肽是主要由心室肌細胞分泌的一種神經多肽類激素，具有排鈉利尿、擴血管、減輕心臟負荷、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統等作用。N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是腦鈉肽的前體，在心室壁張力增加時由心室肌細胞分泌多肽類神經激素，是左心室功能受損的預報因子[9-10]。心室肌細胞合成腦鈉肽時，產生等摩爾濃度無生理活性的肽段NT-proBNP。與腦鈉肽相比，NT-proBNP可較準確地反映新合成而不是貯存的腦鈉肽水平，提示腦鈉肽通路的激活[11]。

心力衰竭治療指南明確提出，腦鈉肽的水平可早期用于心力衰竭的診斷與預后判斷[12-13]。近年來多項研究表明，腦鈉肽還可用于ACS的預后判斷[14-15]，發病后其值迅速升高，可能與梗死部位擴張、變薄引起的心室張力增高，以及病變的嚴重程度、心功能、心肌梗死面積密切相關。楊帆等[16]探討NT-proBNP對NSTEMI患者的影響，研究發現1年隨訪期發生心血管事件者其入院NT-proBNP水平顯著高于未發生心血管事件者，提示NSTEMI急性期NT-proBNP水平與患者的預后有關，考慮NT-proBNP增加與梗死局部室壁張力變化相關，而室壁張力變化與心肌梗死面積、左心室形態改變相關，上述因素都與左心室預后相關。NT-proBNP對NSTEMI具有獨立的預測價值。

3 脂肪細胞因子

趨化素(Chemerin)是2007年發現的新的脂肪細胞因子，主要由脂肪細胞分泌調節脂肪細胞的代謝，并有促炎作用。臨床研究發現，其分泌失調與心血管疾病、高血壓等密切相關[17-19]。范書英等[20-21]研究NSTEMI和穩定性心絞痛患者血漿脂肪激素Chemerin水平發現，與對照組(冠狀動脈造影陰性組)比較，穩定性冠心病患者血漿Chemerin水平未升高，而NSTEMI/穩定性心絞痛組血漿Chemerin水平顯著高于對照組及穩定性冠心病患者，并且血漿Chemerin水平與冠狀動脈病變支數呈正相關。研究還發現，血漿Chemerin可能是引起NSTEMI/穩定性心絞痛的炎性因子之一。這與Spiroglou等[22]的研究結果相似。

4 脂肪酸結合蛋白

目前臨床上肌鈣蛋白、肌酸激酶已常規用于心肌梗死的診斷，但由于在發病初期陰性率較高，常需多次復查，使NSTEMI的早期診斷受到限制，延誤了治療時機，使NSTEMI患者的預后相對較差。

近年來，人們發現脂肪酸結合蛋白(fatty acid-binding protein，FABP)在心肌中含量最多，可作為超早期心肌梗死的特異性及敏感性指標。李響等[23]通過Logistic回歸分析發現，FABP陽性是住院期間病死率的獨立危險因子(P=0.037)，研究還發現FABP陽性組多支血管病變例數顯著多于對照組，單支血管病變比例顯著低于對照組，表明FABP陽性組血管病變更重，心肌梗死范圍更大，臨床上可以依據FABR升高推斷危險度指導治療。目前國外已對ACS患者進行回顧性研究，發現FABR水平增高與ACS患者預后相關，但仍需更大規模的分析研究。

5 基質金屬蛋白酶9

基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)又稱明膠酶B，是MMP家族的一員，是依賴于鋅、鈣金屬離子的蛋白水解酶，參與降解細胞外基質，削弱斑塊纖維帽，抑制血管平滑肌細胞增生，促進凋亡。它是冠狀動脈易損斑塊一個新的血清生化標志物。當斑塊脂質核心增大、纖維帽變薄受損時，斑塊破裂及繼發血栓形成而導致ACS發生[24]。MMP-9在降解細胞外基質、斑塊纖維帽崩解及斑塊破裂中發揮重要作用。屈永生等[25]的研究發現，MMP-9水平在急性心肌梗死組顯著高于不穩定性心絞痛組，不穩定性心絞痛組顯著高于穩定性心絞痛組及對照組，并且MMP-9水平與冠狀動脈病變程度呈正比，即MMP-9與斑塊穩定性相關，可作為冠心病嚴重事件的指標，反映冠心病早期危險程度。

6 熱激蛋白70

熱激蛋白(heat shock protein，HSP)也稱應激蛋白，是一種高度保守的分子蛋白，在所有生物細胞中都有表達，許多情況下在心血管系統中優先表達。研究發現在動脈粥樣硬化斑塊中有HSP70的表達，且抗原呈遞細胞也高度激活[26]。

近年來，國外報道高水平HSP70和低水平HSP70抗體成為預測ACS的獨立危險因素，且兩者具有協同作用。越來越多的基礎和臨床研究支持HSP70可通過介導炎癥和免疫參與心血管疾病的發生和發展。Dybdahl等[27]研究發現，HSP70與心肌損傷的程度有關，且參與炎性反應過程。Zhang等[26]的研究表明，HSP70水平與冠心病的病變程度相關，即HSP70水平ACS組>穩定性心絞痛組>正常對照組，且HSP70水平越高，ACS的病情越重，危險性越大。因此，抗炎和抗免疫反應是降低人HSP70及其抗體對冠心病作用的主要手段。同時，HSP70與心肌梗死密切相關，可為心肌梗死提供重要的診斷和預后信息。

7 小 結

NSTEMI患者的病情較輕，臨床癥狀不典型，具有再梗死率高、心絞痛再發率高、遠期病死率高、冠狀動脈病變三支病變、側支循環多見等特點。臨床上檢測上述血清標志物可以在心肌梗死的臨床篩查、早期診斷和病變評估等方面提供一定的理論依據，對改善患者的預后具有重要意義。

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