母乳性黃疸的研究進(jìn)展

湯明旭(綜述)，王鳳東(審校)

(1.承德市中醫(yī)院兒科，河北 承德 067000； 2.承德市婦幼保健院兒科，河北 承德 067000)

母乳喂養(yǎng)可為嬰兒提供全部營養(yǎng)、免疫及心理需求，是有利于母親及嬰兒健康的重要喂養(yǎng)方式[1]。隨著人們對母乳喂養(yǎng)認(rèn)識的深入，開始倡導(dǎo)母乳喂養(yǎng)，母乳喂養(yǎng)率有了明顯提高，并得到推廣和普及。但母乳性黃疸的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，母乳喂養(yǎng)的新生兒可發(fā)生相當(dāng)重的黃疸，引起了臨床醫(yī)師及社會的普遍關(guān)注。為防止黃疸所導(dǎo)致的毒性，又確保成功進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，需要了解母乳性黃疸的類型和發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，相關(guān)診斷及治療，現(xiàn)對其進(jìn)行簡要綜述。

1 母乳性黃疸的定義及分類

母乳性黃疸于50年前首次提出，是指發(fā)生在健康足月兒中、與母乳喂養(yǎng)相關(guān)的一種常見的未結(jié)合膽紅素(unconjugated bilirubin，UCB)升高為主的膽紅素血癥。其通常發(fā)生在嬰兒出生的第1～2周，也可持續(xù)到12周，其發(fā)生率占出生4～7 d新生兒黃疸的49.25%[2]。研究表明，母乳喂養(yǎng)是新生兒高膽紅素血癥的重要危險因素[3]。母乳性黃疸分為早發(fā)性母乳性黃疸及遲發(fā)性母乳性黃疸。早發(fā)性母乳性黃疸指由于母乳喂養(yǎng)不足導(dǎo)致的黃疸，特別是生后第3～4 日發(fā)生，其非結(jié)合高膽紅素血癥比遲發(fā)性母乳性黃疸更為嚴(yán)重，可以引起膽紅素腦病，故日益引起臨床醫(yī)師的關(guān)注[4]；遲發(fā)性母乳性黃疸是以往臨床醫(yī)師較為熟悉的一種新生兒黃疸，為生理性黃疸時期的延長，一般發(fā)生在生后1周左右，2～3周可達(dá)高峰。

2 母乳性黃疸的病因及機(jī)制

2.1早發(fā)性母乳性黃疸 新生兒黃疸與母乳喂養(yǎng)的關(guān)系并未完全闡明，早發(fā)性母乳性黃疸的發(fā)病多與喂養(yǎng)不足、喂養(yǎng)次數(shù)偏少和緩慢的腸蠕動密切相關(guān)[5]。該型多發(fā)生在生后3～4 d，膽紅素值多為205～342 μmol/L。母乳攝入不足與成人饑餓性黃疸代謝紊亂相同，成人24 h不攝入熱卡，即使水?dāng)z入充足，也可使UCB成倍上升。新生兒小腸黏膜富含β-葡萄糖醛酸苷酶，能夠分解膽紅素-葡萄糖醛酸酯鏈形成UCB。熱量攝入不足和喂養(yǎng)次數(shù)偏少導(dǎo)致腸蠕動減慢，使胎糞中UCB的排出減少，重吸收增加，從而引起UCB升高。低代謝率導(dǎo)致肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化結(jié)合性膽紅素的作用受到抑制，減少膽紅素的排出，而UCB的重吸收增加，繼而引起黃疸的出現(xiàn)。隨著基因?qū)W的發(fā)展，人們認(rèn)識到尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate glucuronosyl transferase，UGT)1A1的多態(tài)性與母乳性喂養(yǎng)具有相關(guān)性，攜帶位于UGT1A1基因編碼區(qū)的211GA或AA核苷酸的突變更容易發(fā)生早發(fā)性母乳喂養(yǎng)性黃疸[6]。

2.2遲發(fā)性母乳性黃疸 發(fā)生于出生后5～15 d，黃疸持續(xù)2～3周，甚至2～3個月。遲發(fā)性母乳性黃疸受多種因素影響，與多種原因?qū)е碌哪懠t素肝腸循環(huán)增加密切相關(guān)。新生兒肝臟內(nèi)的UGT在膽紅素代謝中發(fā)揮著重要作用。新生兒的UGT1A1顯著低于成年人，導(dǎo)致結(jié)合性膽紅素效量降低。母乳中的孕-3(α)，2(β)-二醇競爭性抑制嬰兒肝臟內(nèi)的UGT，使UCB葡萄糖醛酸化，轉(zhuǎn)化為結(jié)合性膽紅素的能力下降，引起UCB蓄積，從而引起黃疸。動物實(shí)驗(yàn)表明，母乳喂養(yǎng)降低場內(nèi)UGT1A1的表達(dá)，可能是通過抑制核因子κB通路，從而引起高膽紅素血癥的發(fā)生[7]。從遺傳學(xué)角度發(fā)現(xiàn)，在歐洲、東南亞等人群中遲發(fā)性母乳性黃疸亦與UGT1A1 211堿基的突變密切相關(guān)[8-9]。可見，UGT1A1在母乳喂養(yǎng)性黃疸發(fā)病機(jī)制中的重要作用。也有研究表明，血紅素氧合酶1啟動子區(qū)基因的多態(tài)性是延遲性母乳喂養(yǎng)性黃疸的潛在病因[10]。從分子生物學(xué)角度可見，延遲性母乳喂養(yǎng)性黃疸的嚴(yán)重程度與母乳中表皮生長因子水平升高相關(guān)[11]。母乳喂養(yǎng)嬰兒的膽固醇水平顯著高于配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒，且總膽固醇水平在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中更高。出生時的高膽紅素和隨之而來的總膽固醇是延遲性母乳性黃疸的重要影響因素[12]。也有學(xué)者指出，延遲性母乳性黃疸患兒的總抗氧化能力下降，而氧化應(yīng)激指標(biāo)呈現(xiàn)升高趨勢，從氧化應(yīng)激的角度進(jìn)行了新的認(rèn)識和闡述[13]。通過對炎性因子白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞介素10、腫瘤壞死因子α的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素1 β在延遲性母乳喂養(yǎng)性黃疸患兒的母親乳汁中明顯增高，而白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α僅表現(xiàn)為具有相似的趨勢，可見，白細(xì)胞介素1 β與延遲性母乳喂養(yǎng)性黃疸的發(fā)生密切相關(guān)[14]。

3 母乳性黃疸的診斷與臨床特點(diǎn)

目前尚缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室檢查方法，診斷母乳性黃疸需要排除溶血性、感染性、免疫性等因素導(dǎo)致的各種病理性黃疸，才能考慮母乳性黃疸的診斷。除了需要監(jiān)測總血清膽紅素、結(jié)合膽紅素、UCB外，還需要檢查患兒的血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞、直接Coombs試驗(yàn)、葡萄糖6磷酸脫氫酶、肝功能、甲狀腺功能；檢測孕母的甲、乙、丙肝抗體，血清TORCH[T(Toxopasma)是弓形蟲；R(Rubella.Virus)是風(fēng)疹病毒；C(Cytomegalo.Virus)是巨細(xì)胞；H(Herpes.Virus)是單純皰疹病毒；O是others其他，主要指梅毒螺旋體]，同時檢測母、嬰血型等。當(dāng)膽紅素水平>342 μmol/L時還可檢測S-100蛋白、血清總膽紅素/清蛋白比值(B/A)、測試腦干聽覺誘發(fā)電位及行頭顱磁共振成像與氫質(zhì)子磁共振波譜等，以有助于進(jìn)行膽紅素腦病的早期診斷[15-16]。

早發(fā)性母乳性黃疸的臨床特點(diǎn)：黃疸高峰常發(fā)生在生后3～4 d，與生理性黃疸發(fā)生及高峰時間相似，需進(jìn)行鑒別，其膽紅素水平更高，持續(xù)時間較久：膽紅素水平通常>170 μmol/L，甚至>342 μmol/L，持續(xù)時間可達(dá)1～3個月；多見于初產(chǎn)婦，哺乳較晚，喂養(yǎng)不足；產(chǎn)后出院早；該型可發(fā)展為膽紅素腦病。

遲發(fā)性母乳性黃疸的臨床特點(diǎn)：黃疸高峰常在生后7～10 d，可持續(xù)6～12周。多無任何臨床癥狀，生長發(fā)育良好；黃疸程度以輕度、中度為主，重度較少見；預(yù)后一般良好，很少引起膽紅素腦病[17]。

4 母乳性黃疸的治療與預(yù)防

4.1母乳性黃疸的治療

4.1.1調(diào)整母乳喂養(yǎng) 母乳喂養(yǎng)性黃疸與母乳喂養(yǎng)密切相關(guān)，如前所述，母乳喂養(yǎng)作為嬰兒的最佳喂養(yǎng)方式，需要消除母親對于母乳性黃疸的恐懼，盡量鼓勵和教育母親進(jìn)行正確的母乳喂養(yǎng)，而非單純的停止母乳喂養(yǎng)[18-19]。美國兒科研究院建議輕、中度黃疸的患兒應(yīng)該繼續(xù)給予母乳喂養(yǎng)[20]。對于早發(fā)性母乳性黃疸，如果膽紅素水平不是非常高，可適當(dāng)增加哺乳頻率，但仍提倡“按需哺乳”。

4.1.2藥物治療 輕癥患兒無需特殊治療，中、重癥患兒治療可以同其他新生兒黃疸治療方案，給予肝酶誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、尼可剎米，誘導(dǎo)肝細(xì)胞中葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)膽紅素的結(jié)合，增加肝臟膽紅素的清除；活性炭、瓊脂、蒙脫石散等阻斷肝腸循環(huán)的藥物，減少腸道對UCB的重吸收；腸道益生菌，如雙歧桿菌，已經(jīng)證實(shí)母乳中雙歧桿菌可以抑制母乳性黃疸的發(fā)生；我國的中藥對于母乳性黃疸的治療發(fā)揮了重要作用，可以抑制母乳性黃疸的發(fā)生，如茵梔黃注射液、茵陳蒿湯等[21-22]。

4.1.3光照療法 光療的歷史悠久，是降低血清UCB的簡單且有效的方法，通常用于重度遲發(fā)性母乳性黃疸。其利用膽紅素可以吸收光線的原理，UCB在光的氧化劑異構(gòu)的作用下形成水溶性異構(gòu)體，經(jīng)膽汁和尿液排出，從而降低血清膽紅素水平。其中以波長為425～475 nm的藍(lán)光效果最佳，亦可選用白光和綠光，可采用連續(xù)照射和間斷療法，以間斷療法更為合理，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，對于母乳性黃疸可以選擇家庭光療的方法，既方便又有效。

4.2母乳性黃疸的預(yù)防 母乳性黃疸的預(yù)后相對較好，但是仍然給家庭帶來經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給母親哺乳帶來心理負(fù)擔(dān)，因此預(yù)防勝于治療。通常采取生后盡早哺乳，可于4 h內(nèi)進(jìn)行哺乳；生后第1日增加哺乳頻率，最好達(dá)到每日10次以上；避免添加糖水；適當(dāng)補(bǔ)充胃腸道益生菌；必要時檢測膽紅素水平。

5 小 結(jié)

母乳性黃疸的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，進(jìn)行早期診斷并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)是降低母乳喂養(yǎng)性黃疸及其危害的重要措施。但臨床診斷尚缺乏高敏感性和特異性的診斷指標(biāo)，為臨床工作帶來一定的困難。然而，隨著分子生物學(xué)及遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，人們對母乳性黃疸的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識不斷加深，相信母乳性黃疸的診斷方法也將更加具有特異性、治療更加具有針對性，也期待更為有效預(yù)防母乳性黃疸手段的出現(xiàn)，將黃疸降低到最低程度，確保母乳喂養(yǎng)的順利進(jìn)行。

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