蟲草多糖藥理活性及機制研究的進展

韓小娟(綜述)，沈山梅(審校)

(1.南京中醫藥大學附屬鼓樓臨床醫學院，南京 210008； 2.南京中醫藥大學附屬鹽城市中醫院內分泌科，江蘇 鹽城 224001；3.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科,南京 210008)

蟲草屬菌物是一類復型蟲生菌物，隸屬麥角菌科、蟲草屬[Cordyceps(Fr.) Link][1]。作為傳統名貴中藥，蟲草有悠久的藥用史[2]。蟲草多糖為其主要效用成分，具有抗腫瘤、免疫調節、抗氧化、降血糖等活性[3]。糖生物學進展促使蟲草多糖成為蟲草二次化學成分研究的重點，顯示出了廣闊的研發前景。該文就其藥理活性及機制進展綜述如下。

1 免疫調節作用

1.1對免疫器官的影響 蟲草多糖能增加免疫器官的重量或者延緩由藥物引起的重量減輕。龔曉健等[4]研究發現，蟲草胞內、胞外多糖可明顯增加小鼠脾臟和胸腺重量。蟲草菌體多個層析多糖組分均可拮抗地塞米松引起的免疫抑制，顯著提高脾臟指數和胸腺指數[5]。

1.2對特異性免疫的影響 蟲草多糖能使胸腺中不成熟CD4+、CD8+雙陽性T細胞發育為成熟的單陽性細胞[6]。蟲草水煮醇提取液能顯著提高外周血及脾T淋巴細胞亞群中輔助性T細胞數和輔助性/抑制性T細胞比例[7]。Kim等[8]觀察到，蛹蟲草多糖能使鼠骨髓髓系樹突狀細胞表面分子CD40、CD54、 CD80、CD86以及主要組織相容性抗原復合體Ⅱ的表達峰度提高，促進骨髓髓系樹突狀細胞成熟，增強抗原呈遞能力。

1.3對非特異性免疫的影響 蟲草多糖對單核-巨噬細胞系統有廣泛激活作用。形態上，灌胃蟲草制劑后小鼠腹腔及脾巨噬細胞系統體積增大、胞質增多、胞內磷酸酶活性增強，呈激發狀態[4]。功能上，蟲草多糖不同組分均可提高小鼠腹腔巨細胞吞噬雞紅細胞的吞噬百分率和吞噬指數[5]。體外研究顯示，蟲草藥液處理J774巨噬細胞株后，細胞免疫活性較無藥組增強2.58倍[9]。

1.4對細胞因子的影響 蟲草多糖可介導細胞因子分泌，調節機體抗體含量[10]。裘軍等[11]發現，冬蟲夏草菌體糖蛋白及其純多糖組分均能顯著增強卵清蛋白刺激的小鼠體內血清卵清蛋白特異性IgG、IgG1、IgG2b等免疫球蛋白抗體的水平。相反的研究結果顯示，蟲草多糖具有免疫抑制作用，古尼蟲草多個多糖組分對小鼠脾淋巴細胞增殖、腹腔巨噬細胞吞噬功能、細胞毒性T淋巴細胞殺傷功能等細胞免疫均呈不同程度的抑制效應，同時顯著降低溶血素水平[12]。

2 抗腫瘤作用

2.1直接殺傷腫瘤細胞 Yoshida等[13]發現，大團囊蟲草胞外半乳氨基聚糖蛋白CO-N可與腫瘤細胞膜結合抑制葡萄糖跨膜轉運，發揮直接細胞毒作用，抑制荷S180小鼠腫瘤生長。近期研究顯示，蟲草多糖可體外抑制小鼠淋巴瘤細胞株(YAC-1)增殖，體內部分阻止S180細胞進入分裂期抑制S180實體瘤生長，提示其抑瘤作用可能與直接抑制腫瘤細胞分裂有關[14]。

2.2誘導腫瘤細胞凋亡 Nakamura等[15]發現，冬蟲夏草水提物可誘導B16細胞凋亡，延長B16荷瘤小鼠生存期。Lee等[16]報道，蛹蟲草子實體水萃物能抑制人早幼粒白血病細胞(HL-60)增殖，激活胱天蛋白酶3、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶蛋白誘導腫瘤細胞凋亡，呈現典型凋亡征。

2.3抑制腫瘤轉移 腫瘤血管生成提供腫瘤生長必需的養料及轉移途徑，細胞外基質支架被基質金屬蛋白酶降解才能使血管入侵瘤體，抑制基質金屬蛋白酶是防止實體瘤中新生血管生成的有效途徑。Yoo等[17]用蛹蟲草子實體多糖作用于人惡性纖維瘤細胞株HT1080以及人臍靜脈血管內皮細胞，證實其有體內、外抑制血管形成作用，使HT1080細胞中基質金屬蛋白酶及人臍靜脈血管內皮細胞中與新生血管有關的β成纖維細胞生長因子基因表達豐度下調。Zhang等[18]以蟲草胞外多糖作用荷B16黑色素瘤小鼠，發現給藥組鼠肝、肺組織中與腫瘤發生密切相關的Bcl-2、c-Myc、c-Fos等原癌蛋白及血管內皮生長因子等血管生成關鍵因子表達豐度顯著下降而減少組織中轉移灶數量。

3 調節腎臟功能

3.1對急、慢性腎衰竭的影響 尹鴻萍等[19]報道，蟲草多糖可延緩腺嘌呤及腎部分切除誘發的慢性腎衰竭，顯示其能降低大鼠血清丙二醛水平，抑制脂質過氧化，促進腎單位修復再生，預防慢性腎衰竭的發生和發展。另一項研究觀察到，蟲草多糖可保護缺血誘發的急性腎衰竭大鼠的腎功能，其機制可能與增加腎血流量、促進腎小管修復再生有關[20]。

3.2對腎纖維化的影響 吳冀寧等[21]觀察了蟲草多糖對單側輸尿管梗阻小鼠腎小管上皮-轉化間充質的影響，發現蟲草多糖能增加腎小管上皮表型標志物表達、減少腎小管α平滑肌肌動蛋白和整合素連接激酶的表達，提示其可能通過下調整合素連接激酶抑制腎小管上皮-轉化間充質，進而減輕腎間質纖維化。

4 調節肝臟功能

4.1對肝細胞的保護效應 鄭賢林等[22]報道，蠶蛹蟲草菌絲體多糖可降低氫化可的松誘導肝損傷小鼠的血清天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶水平，降低丙二醛水平，改善肝竇淤血、肝索排列紊亂等病理征，減輕因脂質過氧化加劇造成的肝細胞損傷。體外研究發現，蟲草多糖可劑量依賴性抑制四氯化碳致肝細胞損傷后轉氨酶的異常釋放，提高細胞存活率[23]。

4.2對肝纖維化的影響 李風華等[24]在二甲基亞硝胺誘導大鼠肝纖維化模型研究中發現，人工蟲草多糖組分C12可明顯減少肝組織羥脯氨酸含量，改善膠原增生和纖維間隔形成發揮抗肝纖維化作用。顏吉麗等[25]報道，蟲草多糖在0.5～40 mg/L范圍內可顯著地抑制大鼠肝星狀細胞增殖，濃度和時間依賴性抑制與肝纖維化密切相關的核因子κB的活性，下調腫瘤壞死因子α蛋白及其mRNA的表達。提示蟲草多糖可通過阻斷核因子κB與腫瘤壞死因子α惡性循環，抑制肝星狀細胞激活而抗肝纖維化。

5 血糖調節作用

黃志江等[26]首次觀察到,人工蟲草菌絲多糖(腹腔注射 50 mg/kg)對正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠均有顯著的降血糖效應，且對高血糖鼠的降糖作用強于正常鼠。然而，人工蟲草多糖(口服 600 mg/kg)對正常動物血糖沒有明顯影響，但能顯著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖水平。還發現該多糖對高糖誘導胰島素抵抗脂肪細胞的胰島素刺激葡萄糖攝取的能力有明顯促進作用，提示人工蟲草多糖降血糖作用可能與促進外周組織的葡萄糖代謝有關[26]。

6 抗氧化與清除自由基作用

蟲草屬菌物是抗氧化和清除自由基的天然藥源。Li等[27]利用黃嘌呤氧化酶測定法、溶血誘導法和脂質過氧化法測定并證實天然蟲草水提物具有很強的抗氧化能力，分離純化水提物獲得的精制多糖可使抗氧化活性提高10～30倍，進一步證實蟲草多糖是抗氧化的主要成分。另一個研究組從冬蟲夏草分離得到相對分子質量為210×103的雜多糖能顯著抑制H2O2誘導腎上腺嗜鉻細胞瘤源神經細胞株(PC-12)生成丙二醛、降低抗氧化酶(谷胱甘肽過氧化物酶、丙二醛)活性變化，保護細胞免受H2O2損傷[28]。孟兆麗等[29]考察了蛹蟲草多糖乙醇沉淀所得三種多糖CMP(cordyceps multi-polysaccharide)40、CMP-60、CMP-80清除自由基的能力，顯示不同組分的抗氧化能力與平均相對分子質量成正比，推斷可能是相對分子質量較大的多糖空間結構更為復雜，形成更多分支和空腔，有助于對自由基的清除。

7 延緩衰老作用

李連德等[30]研究了蟲草發酵產物中提取的14種不同多糖對果蠅平均壽命的影響，發現不同來源的多糖對果蠅壽命均有延長作用，其中地頂孢霉AT01來源的多糖效果十分顯著。這一發現得到王菊鳳等[31]研究的支持，該研究組還發現低劑量蟲草多糖對高齡段果蠅生命期望值延長效應尤為明顯，提示小劑量蛹蟲草多糖對老齡果蠅的生命力有顯著的促進作用。安康等[32]在D-半乳糖誘導衰老模型上測定小鼠抗氧化能力，發現喂予蟲草的小鼠體質量和肝脾指數均得以恢復，血漿抗氧化酶活性明顯提高、丙二醛水平明顯降低，提示蟲草多糖可通過增強機體免疫功能和清除自由基雙重途徑實現延緩衰老功效。

8 小 結

隨著中藥產業的國際化，冬蟲夏草及其制劑作為藥品或保健品銷售與使用,得到了廣泛認同，蟲草多糖更以成分確切、活性廣泛而顯示出良好的研發及應用前景，但是暫未明確的分子結構和空間構象限制了其效用機制的闡釋。相信隨著多糖高級結構分析和高效提純技術的發展，蟲草多糖的研究將得以深化，其藥用價值將得以廣泛、深入地發掘，進而促進這一傳統藥物的應用。

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