胃潰瘍研究進展

孫玉鶴，張春鳳

(中國藥科大學 中醫藥教研室，江蘇 南京 211198)

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胃潰瘍研究進展

孫玉鶴，張春鳳*

(中國藥科大學 中醫藥教研室，江蘇 南京 211198)

胃潰瘍是消化性潰瘍中最常見的一種，主要指胃黏膜被胃消化液自身消化造成的超過黏膜肌層的組織損傷，是發生于賁門與幽門之間的炎性壞死性病變。對胃潰瘍的流行病學概況、病因病機、診斷標準、藥理模型和臨床應用等方面進行介紹，以期為研究開發治療胃潰瘍的新藥提供參考。

胃潰瘍;病因病機；臨床研究；綜述

胃潰瘍是常見病、多發病之一，其發生主要與黏膜損害和黏膜自身防御修復等因素之間失衡有關。幽門螺桿菌感染、非甾體抗炎藥、胃酸分泌異常是其常見病因，藥物、應激、激素等可導致潰瘍，心理因素及不良生活習慣均可誘發潰瘍，典型的胃潰瘍疼痛具有長期性、周期性和節律性等特點。隨著生活節奏加快，不良生活習慣，社會、工作、家庭、心理負擔加重，胃潰瘍的發病率有逐年上升趨勢。

1 流行病學研究

胃潰瘍發病有明顯季節性，氣溫驟變和天氣寒冷的11、12月及1-3月份易發病，夏季氣候溫度穩定，發病率最低[1]。隨著年齡增長，胃潰瘍的相對發病率會顯著上升，發病年齡高峰為50～60歲，男女比例為3.6∶1，復發率為60%～80%，約10%的人在其一生中某個時期曾患過此病[2]。世界各國人群發病率有顯著差異，不同時期、地理、氣候、民族、遺傳和生活習性等均對胃潰瘍的流行病學有一定影響，治療胃潰瘍已成為當今醫學研究的熱點和難點。

2 胃潰瘍病因病機

2.1 中醫對胃潰瘍的認識

胃潰瘍是現代醫學名詞，屬中醫學中的“胃脘痛”“胃氣痛”“心痛”“吞酸”等范疇，民間多稱為“心口痛”“胃氣痛”“胃痛”“饑飽癆”等，其常見病因為脾胃虛弱，或勞倦內傷、久病傳中、用藥不當傷及脾胃，該病也可因情志內傷和飲食所傷而致。中醫將胃潰瘍分為以下五種類型[3-5]：肝胃氣滯型、血瘀阻絡型、肝胃郁熱型、脾胃虛寒型、胃陰不足型。脾胃虛弱是本病的主要病因，氣滯、血瘀是其基本的病理變化，中醫治療該病以健脾益胃、理氣化瘀為根本。

2.2 現代醫學對胃潰瘍的認識

現代醫學關于胃潰瘍的發病機制[6-8]，有無酸無潰瘍學說、消化學說、天平學說、炎癥學說、攻擊因子和防御因子失衡學說、幽門螺桿菌感染學說，在這些學說中，被廣泛接受的是攻擊因子和防御因子失衡學說。研究者認為胃潰瘍的發病機理主要是以胃酸與胃蛋白酶為主的攻擊因子與胃腸黏膜防御機能之間失去平衡的結果，當黏膜損害因素大于防御因素時，易形成潰瘍，胃潰瘍發病是攻擊因子和防御因子共同作用的結果。

2.2.1 胃黏膜攻擊因子 胃黏膜攻擊因子包括胃酸和幽門螺桿菌[9-10]，1910年，Schwatz提出“無酸無潰瘍”的理論，至今已有百年歷史，胃酸對胃黏膜起腐蝕作用，胃蛋白酶在酸性環境中活性增強，對黏膜產生消化作用。澳大利亞科學家巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫從胃黏膜中分離出導致胃潰瘍的幽門螺桿菌，其致病性與其是否攜帶某種細胞毒素有關，它可通過釋放尿素酶分解尿素產生氨、分泌空泡形成細胞毒素、磷脂酶等，損傷上皮細胞產生炎癥，長期作用導致潰瘍，這使傳統“無酸無潰瘍”的觀念被質疑。據報道，中國人消化性潰瘍患者幽門螺桿菌菌株細胞毒素相關基因抗原的攜帶率為94.9%。

2.2.2 胃黏膜防御因子 由黏液和胃黏膜柱狀上皮組成的胃黏膜屏障[11]是保護胃黏膜，避免被胃蛋白酶破壞的主要因素，胃黏膜屏障能阻止胃腔內的H+快速反向逆散進入胃黏膜，減少H+對胃黏膜的損傷，胃黏膜分泌狀態、胃黏膜血流及局部酸堿平衡等因素均能影響胃黏膜屏障功能。胃黏液與胃黏膜上皮細胞分泌的HCO3-共同構成胃黏液-碳酸氫鹽屏障，HCO3-能中和反相逆散的H+，在胃黏液層形成由黏膜表面至胃腔從高到低的pH梯度，保護胃黏膜，是胃黏膜抗損傷的第一道防線，柴胡桂枝湯提高潰瘍愈合質量的作用機制與增加再生黏膜表層黏液分泌有關[12]。此外，胃黏膜血流為黏膜細胞帶來氧氣和營養物質，帶走代謝廢物和其他損傷因子，從而減少對胃黏膜的損害。

3 胃潰瘍相關診斷標準

中醫以《中醫病證診斷療效標準》為辨證標準：①胃熱證：胃脘灼痛，嘈雜，消谷善饑，口干渴，喜冷飲，口臭，吞酸，牙齦腫痛，便干尿黃，舌紅苔黃，脈數。②胃寒證：胃脘冷痛，痛勢較劇，寒重溫輕，嘔吐清水，苔白厚，脈沉緊。③血瘀胃脘痛：胃脘疼痛如針刺，固定不移，拒按，食后痛甚，舌質紫暗，脈澀。④食滯胃脘證：胃脘脹滿疼痛，噯腐吐酸，腸鳴矢氣，瀉下酸腐臭穢，苔厚濁，脈滑。⑤瘀血停胃型：胃脘疼痛，如針刺，似刀割，痛有定處，按之痛甚，痛時持久，食后加劇，入夜尤甚，或見吐血黑便，舌質紫黯或有瘀斑、脈澀。

西醫診斷標準參照1993年中華人民共和國衛生部制定的標準：①長期反復發作的周期性、節律性上腹部疼痛，應用堿性藥物后可緩解；②上腹部有局限性深在壓痛；③內窺鏡檢查可見活動期胃潰瘍。

4 胃潰瘍藥理模型[13-15]

根據胃潰瘍的病因病機，實驗室中采用多種方法建立適合的胃潰瘍模型篩選治療胃潰瘍的藥物，通過藥物的作用機制和作用時間、實驗時間、與人胃損傷相近程度等方面來考慮選擇合適的胃潰瘍模型[16]。實驗性胃潰瘍模型有以下幾種：幽門結扎型胃潰瘍模型、應激型胃潰瘍模型、乙酸型胃潰瘍模型、乙醇型胃潰瘍模型、藥物誘發型胃潰瘍模型、缺血再灌注引起的胃潰瘍及幽門螺旋桿菌引起的胃潰瘍模型。幽門結扎造成胃液在胃中滯留，致潰瘍因素增強，胃酸和胃蛋白酶等損傷胃黏膜，引起急性潰瘍，潰瘍發生在胃液抵抗力較弱的前胃部黏膜，呈點狀或不規則片狀糜爛，嚴重時形成穿孔，潰瘍發生率為97%，可觀察藥物對胃液分泌的影響，多用于研究胃液分泌與潰瘍形成以及與藥物抗潰瘍作用之間的關系，主要用于觀察藥物對潰瘍形成的預防作用[17-18]。應激型胃潰瘍[19]是一種應用廣泛的胃潰瘍模型，各種應激如外傷、休克、感染、過冷、過熱、心理創傷等，均可引起潰瘍，其成因復雜，用于觀察藥物對潰瘍的預防保護作用，常用的有束縛-水浸應激模型[20]和束縛-寒冷應激模型。乙酸型胃潰瘍模型通過乙酸損傷胃壁組織，使受損傷部位形成一個圓形或卵圓形、深可涉及胃壁各層組織的穿透性潰瘍，此種潰瘍愈合緩慢，時常出現反復，是常用潰瘍模型中唯一適于治療性給藥的模型[21-23]。乙醇引起胃黏膜損傷與多種因素有關，如減少胃黏膜中前列腺素、氨基己糖含量，降低胃黏膜血流量，減小胃黏膜跨膜電位差，破壞主細胞，減少黏液分泌，引起胃黏膜微循環障礙，破壞胃黏膜屏障完整性等，繼而誘發胃潰瘍[24]，也可用鹽酸-乙醇給大鼠灌胃(1mL/100g)造成潰瘍，制備鹽酸乙醇型胃潰瘍模型[25]。幽門螺桿菌的清除率與潰瘍愈合后的復發率密切相關，但幽門螺桿菌相關疾病動物模型的建立是幽門螺桿菌研究的難點，造模方法主要為給動物灌服幽門螺桿菌使之感染后造成損傷，但單純幽門螺桿菌感染一般只在感染動物的胃黏膜造成炎癥反應，很少引起黏膜破損、潰瘍，因此制備幽門螺桿菌胃潰瘍模型時，多在動物潰瘍模型的基礎上使動物感染幽門螺桿菌，觀察藥物的抗潰瘍作用和除菌效果[26-27]。

此外，某些藥物如非甾體抗炎藥吲哚美辛[28]和阿司匹林[29]、利血平[30]等均可引起胃潰瘍。

5 胃潰瘍臨床應用

防治胃潰瘍應從抑制胃黏膜損傷因子，增強胃黏膜防御因子，根除幽門螺桿菌，同時提高潰瘍愈合質量等方面入手，徹底治愈胃潰瘍。

5.1 中醫藥方面

中醫藥在改善全身狀況、穩定病情及減少副作用等方面具有優越性，運用中醫藥治療胃潰瘍歷史悠久、療效確切。中醫藥對參與潰瘍愈合的多種因素均有影響，如通過增加胃黏膜保護因子、根除Hp、改善血液循環等方面，實現對局部病理改變的修復。中藥治療胃潰瘍，可在不同環節、不同靶點起作用，不良反應少，發揮中醫特色結合中醫辨證分型進一步進行實驗研究，以便更好地指導臨床治療。歸脾湯[31]對急性應激型胃潰瘍、利血平型胃潰瘍均有明顯抑制作用，對幽門結扎型胃潰瘍無效，對胃液分泌量、胃蛋白酶排出量等沒有影響，其抗潰瘍機理可能與其抑制中樞神經系統有關。由白及、白術、白芍、桃仁等組成的及術顆粒[32]通過抑制胃液分泌，降低胃酸、胃蛋白酶排出量及抑制Hp等，對大鼠實驗性胃潰瘍有良好治療作用。延胡索全堿抑制胃液分泌，降低胃液酸度，使阿司匹林進入胃黏膜減少，干擾前列腺素合成或破壞黏膜屏障作用減弱，從而發揮抗潰瘍作用[33]。抑菌實驗研究表明，清熱解毒類藥物，紫珠、黃連、黃柏、黃芩、大黃和蒲公英對Hp均有抑制作用[34-35]。

5.2 西藥方面[36]

西醫臨床上治療胃潰瘍的藥物主要有抗酸劑、抑酸劑、黏膜保護劑和抗菌藥物等。

5.2.1 抗酸劑 胃酸是潰瘍發生的決定因素，弱堿性藥物，通過中和胃酸，降低胃蛋白酶活性產生治療作用，主要作為加強止痛的輔助治療，口服后能直接中和胃酸，減弱或解除胃酸對潰瘍面的刺激和腐蝕作用，常見藥物有碳酸氫鈉、小蘇打、氫氧化鋁、氫氧化鎂等，上述藥物中和胃酸的作用較弱，且不宜單用，長期使用會妨礙磷吸收，這類藥多制成復方制劑，如胃舒平(含氫氧化鋁、三硅酸鎂)[37]等。

5.2.2 抑酸劑 抑酸劑為抑制胃酸分泌的藥物，包括酸泵(質子泵)抑制劑、H2受體拮抗劑、M受體拮抗劑、胃泌素受體拮抗劑等，其抑制胃酸分泌作用與壁細胞胃酸分泌及胃酸分泌調節過程密切相關。

(1)酸泵抑制劑。酸泵或質子泵即H+,K+-ATP酶，是壁細胞膜內嵌有的一種轉運蛋白，通過抑制壁細胞中H+,K+-ATP酶的活性，使H+不能由壁細胞內轉運到細胞外及在胃腔內形成胃酸，抑酸作用強大且持續作用時間長，目前應用于臨床的主要為奧美拉唑[38]、蘭索拉唑、潘托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等。

(2)受體拮抗劑。胃黏膜壁細胞膜上存在H2受體(組胺受體)、M1受體(膽堿受體)和G受體(胃泌素受體)等，以上受體興奮后，激活細胞內第二信使cAMP和Ca2+，通過酸泵促進胃酸分泌，故抑制H2受體、M受體和G受體均可產生抑酸作用。H2受體拮抗劑可顯著抑制胃酸及胃蛋白酶分泌，對胃炎、胃潰瘍起預防和保護作用，其有四代產品，第一代為西咪替丁，第二代為雷尼替丁、拉福替丁，第三代為法莫替丁[39]、尼扎替丁，第四代為羅沙替丁。M受體拮抗劑阿托品、普魯本辛和胃泌素受體拮抗劑丙谷胺因其抑酸作用不強、不良反應多，臨床較少使用。

(3)胃黏膜保護劑。[40-41]治療胃潰瘍既要針對攻擊因子，又要增強黏膜保護因子，胃黏膜保護劑使損傷的黏膜上皮修復，黏膜下組織結構修復和重建，提高潰瘍愈合質量，降低復發，胃黏膜保護劑還能使受損黏膜免受有害物質(消化液、藥物等)的侵襲，起隔離作用。枸櫞酸鉍鉀(麗珠得樂)[42]在胃酸條件下產生沉淀，形成保護層覆蓋于潰瘍面，促進潰瘍黏膜再生和潰瘍愈合。硫糖鋁[43]和磷酸鋁凝膠附著在黏膜表面形成薄膜而起保護作用，隔絕胃腔內胃酸、胃蛋白酶等對潰瘍面的直接侵蝕，阻止其對胃黏膜的進一步損傷。

近年來，新型胃黏膜保護劑[44]三葉肽、表皮生長因子、替普瑞酮、瑞巴匹特、伊索拉定、吉法酯、麥滋林- S等的治療機理均為對胃黏膜起保護作用，發揮黏膜防御功能。此外，前列腺素衍生物[45]羅沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奧諾前列素等，均具有胃黏膜細胞保護作用，有研究表明此類制劑尤適用于非甾體類抗炎藥所致潰瘍或應激型胃潰瘍。

(4)抗Hp藥物[46]。胃潰瘍的傳統治療方法是，制酸、止痛，然而，有些胃潰瘍是由Hp引起的，胃潰瘍的發病及復發均與Hp密切相關，根除Hp可促進潰瘍愈合并降低潰瘍復發率。臨床上對Hp型胃潰瘍有效的藥物較多，但根除率不到40%，目前主要采用強烈抑酸劑、H2受體拮抗劑及含鉍制劑與抗生素組成的二聯、三聯和四聯療法，其目的是增加療效，降低耐藥，減少副作用，提高清除率。最新調查顯示，我國消化性潰瘍Hp根除治療方案中，以質子泵抑制劑+阿莫西林+克拉霉素最多[47]。

6 結語

胃腸道疾病是發病率較高的一種疾病，隨著生活節奏的加快，工作及外界壓力的加大以及精神心理因素等方面的壓力，使胃潰瘍的發病率逐年上升，因此，尋找治療胃潰瘍的藥物，從源頭上徹底治愈胃潰瘍，是一個值得重視和關注的領域。

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(責任編輯：李嵐春)

The Research Progress for Gastric Ulcer

Sun Yuhe，Zhang Chunfeng

(Traditional Chinese Medicine Department of China Medicine University，Nanjing 211198，China)

Objective:Gastric ulcer (GU) is a common clinical digestive disease. Gastric mucosa was eroded to muscularis mucosa by gastric juice, which is a inflammatory necrotic lesion between cardia and pylorus. This paper summarized epidemiological profile, pathogenesis, diagnostic criteria, pharmacological models and clinical applications of Gastric ulcer. In order to provide a reference to research a new drug for Gastric ulcer.

Gastric Ulcer; Etiology and Pathogenesis；Research Progress；Review

2014-04-01

孫玉鶴(1984-)，女，中國藥科大學中藥學院中藥制劑專業碩士研究生，研究方向為新藥研發。

R573.1

A

1673-2197(2014)12-0046-04